پرش به محتوا

mTOR

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد

MTOR
ساختارهای موجود
PDBجستجوی هم‌ساخت‌شناسی: PDBe RCSB
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگرMTOR, FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, mechanistic target of rapamycin, mechanistic target of rapamycin kinase
شناسه‌های بیرونیOMIM: 601231 MGI: 1928394 HomoloGene: 3637 GeneCards: MTOR
هم‌ساخت‌شناسی
گونه‌هاانسانموش
Entrez

2475

56717

آنسامبل

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

یونی‌پروت

P42345

Q9JLN9

RefSeq (mRNA)

XM_011541166، XM_017000900، NM_001386500، NM_001386501، XM_047416721، XM_047416724، XR_007058581 NM_004958، XM_011541166، XM_017000900، NM_001386500، NM_001386501، XM_047416721، XM_047416724، XR_007058581

XM_006539077 NM_020009، XM_006539077

RefSeq (پروتئین)

XP_005263495، XP_011539468، XP_016856389، XP_016856390، XP_016856391، XP_024301955 NP_004949، XP_005263495، XP_011539468، XP_016856389، XP_016856390، XP_016856391، XP_024301955

XP_006539140 NP_064393، XP_006539140

موقعیت (UCSC)ن/مChr : 148.53 – 148.64 Mb
جستجوی PubMed[۲][۳]
ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش انسانمشاهده/ویرایش موش

مولکولِ هدفِ راپامایسین در پستانداران (انگلیسی: The mammalian target of rapamycin) که بیشتر با نام «اِم‌تُـر» (mTOR) شناخته می‌شود[۴] یک آنزیم کیناز است که در انسان توسط ژن «MTOR» کُدگذاری می‌شود.[۵][۶][۷] این آنزیم عضوی از کینازهای وابسته به فسفاتیدیل‌اینوزیتول ۳-کیناز در خانوادهٔ پروتئین کینازها است.[۸]

mTOR به پروتئین‌های دیگر متصل می‌شود و جزء اصلی دو کمپلکس پروتئینی متمایز به نام‌های mTORC1 و mTORC2 است که در تنظیم فرآیندهای گوناگون سلولی نقش دارند.[۹] به‌طور مشخص، این پروتئین عملکردی همچون پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین دارد که در تنظیم رشد سلولی، تکثیر سلولی، حرکت سلولی، بقای سلولی، بیوسنتز پروتئین، خودخواری و رونویسی ژنی دخالت دارد.[۹][۱۰] به عنوان یک جزء اصلی mTORC2، پروتئین mTOR همچنین نقشی چون یک تیروزین کیناز ایفا می‌کند که باعث فعال شدن گیرنده‌های انسولین و گیرنده فاکتور رشد ۱ شبه‌انسولین می‌گردد.[۱۱] mTORC2 در کنترل و نگهداری ریزرشته‌های اَکتینی دیوارهٔ سلول نیز مؤثر است.[۹][۱۲]

کشف

[ویرایش]

راپا نوئی (جزیرهٔ ایستر - شیلی)

[ویرایش]

تاریخچهٔ پژوهش‌های مرتبط با این پروتئین در دهه ۱۹۶۰ با یک سفر اکتشافی به جزیره ایستر (که ساکنان بومی‌اش آنرا «راپا نوئی» می‌خوانند) آغاز شد که هدفش شناسایی محصولات طبیعی در گیاهان و خاک، با امکانِ بالقوۀ درمانی بود. در سال ۱۹۷۲، «سورن سیگال» مولکول کوچکی در باکتری «استرپتومایسس هیگروسکوپیکوس» خاک را شناسایی و تلخیص کرد که خواص قوی ضد قارچی داشت. او نام این ماده را «راپامایسین» نهاد که اشاره ای به محل کشف و فعالیت اصلی آن بود. (سیگال و همکاران، ۱۹۷۵). با این حال، آزمایش‌های اولیه نشان داد که راپامایسین همچنین دارای فعالیت ضد سرطانی قوی و سرکوب‌کننده دستگاه ایمنی و خواص کشندگی یاخته‌ای است. راپامایسین در ابتدا مورد توجه صنعت داروسازی قرار نگرفت تا اینکه در دهه ۱۹۸۰، شرکت داروسازی آمریکایی وایت-آیرست از تلاش‌های سیگال برای بررسی بیشتر تأثیر راپامایسین بر سیستم ایمنی استقبال کرد. این موضوع در نهایت منجر به تأیید این دارو توسط سازمان غذا و داروی آمریکا به عنوان یک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی پس از انجام پیوند کلیه شد.

تاریخچه بعدی

[ویرایش]

کشف این مولکول مهم حاصلِ پژوهش‌های مستقل و جداگانه‌ای بر روی محصول طبیعی راپامایسین توسط جوزف هایتمن، رائو مووا و مایکل ان. هال؛[۱۳] دیوید ام. ساباتینی، هدیه ارجمند-بروماژ، ماری لوئی، پل تمپست و سالومون اچ. اسنایدر؛[۶] و کَندیس سِـیبرز، مری ام. مارتین، گرگوری جی. برون، جوزی ام. ویلیامز، فرنسیس دومون، گرگوری ویدرشت و رابرت تی. آبراهام بود.[۷] در سال ۱۹۹۳، رابرت کافرکی، جورج لیوای و همکاران؛ و ژانت کونتس، مایکل ان. هال و همکاران به‌طور مستقل ژن‌هایی را که واسطه سمیت راپامایسین بر روی قارچ‌ها هستند، شبیه‌سازی کردند که به عنوان کلی ژن‌های TOR/DRR شناخته می‌شوند.[۱۴][۱۵] با این حال، هدفِ مولکولیِ کمپلکس ترکیبی اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین در پستانداران شناخته نشده باقی ماند. در سال ۱۹۹۴، پژوهشگرانی که در آزمایشگاه‌های استوارت شریبر، سالومون اچ. اسنایدر و رابرت تی. آبراهام کار می‌کردند، به‌طور جداگانه، پروتئینی را کشف کردند که مستقیماً با کمپلکس اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین تعامل داشت که به دلیل همسانی آن با TOR/DRR مخمر، به mTOR معروف شد.[۵][۶][۷]

راپامایسین فعالیت قارچ را در فاز G1 چرخه سلولی متوقف می‌کند. در پستانداران، با متوقف کردن گذار چرخۀ سلولی از فاز G1 به فاز S در لنفوسیت‌های تی، سیستم ایمنی را سرکوب می‌شود؛[۱۶] بنابراین، از آن به عنوان یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی پس از پیوند عضو استفاده می‌شود.[۱۷] علاقه به راپامایسین در سال ۱۹۸۷ به‌دنبالِ کشف یک محصول طبیعی سرکوبگر سیستم ایمنی به نام تاکرولیموس دوباره شدت گرفت. در سال‌های ۱۹۸۹ و ۱۹۹۰، مشخص شد که تاکرولیموس و راپامایسین به ترتیب موجب مهار گیرنده لنفوسیت تی (TCR) و مسیرهای سیگنالینگ گیرنده اینترلوکین ۲ می‌شوند.[۱۸][۱۹] این دو محصول طبیعی برای کشف پروتئین‌های اتصال‌دهنده تاکرولیموس و راپامایسین، از جمله اف‌کی‌بی‌پی۱۲، و همچنین ارائه شواهدی برای بروز «جهش‌های کارکردزا» به کار رفت که نشان می‌داد ترکیبات اف‌کی‌بی‌پی۱۲-تاکرولیموس و اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین ممکن است از طریق مکانیسم‌های «کارکردزا» که عملکردهای سلولی مشخصی را هدف قرار می‌دهند، عمل کنند. این پژوهش‌ها شامل مطالعات بسیار مهمی توسط فرانسیس دومون و نولان سیگال در مِـرک بود که نشان داد تاکرولیموس و راپامایسین به‌عنوان آنتاگونیست متقابل رفتار می‌کنند.[۲۰][۲۱] این مطالعات اف‌کی‌بی‌پی۱۲ را به عنوان یک هدف احتمالی راپامایسین مطرح کردند، اما در ضمن پیش‌بینی کردند که این کمپلکس ترکیبی ممکن است با عنصر دیگری از یک آبشار مکانیکی تعامل داشته باشد.[۲۲][۲۳]

در سال ۱۹۹۱ مشخص شد که احتمالا کلسی‌نورین، مولکول هدفِ «اف‌کی‌بی‌پی۱۲-اف‌کی۵۰۶» است.[۲۴] مولکول هدفِ اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین همچنان نامعلوم بود تا اینکه مطالعات ژنتیکی و مولکولی در مخمر نشان داد اف‌کی‌بی‌پی۱۲ مولکول هدف راپامایسین است. در سال‌های ۱۹۹۱ و ۱۹۹۳ مشخص شد پروتئین‌های TOR1 و TOR2، اهداف کمپلکس اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین هستند،[۱۳][۲۵] و پس از آن در سال ۱۹۹۴ چندین گروه از دانشمندان به‌طور مستقل کشف کردند، «mTOR کیناز» هدف مستقیم اف‌کی‌بی‌پی۱۲-راپامایسین در بافت‌های پستانداران است.[۵][۶][۱۷] تجزیه و تحلیل توالی mTOR نشان داد که این مولکول، اُرتولوگ مستقیم پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌های TOR1 و TOR2 در مخمرهاست که جوزف هایتمن، رائو مووا و مایکل ان. هال در اوت ۱۹۹۱ و مه ۱۹۹۳ شناسایی کرده بودند. جورج لیوی و همکارانش نیز بعدها و به‌طور مستقل در مقاله‌هایی که در اکتبر ۱۹۹۳ منتشر شد، همان ژن‌ها را گزارش کردند که آنها را ژن‌های مقاومت غالب راپامایسین ۱ و ۲ (DRR1 و DRR2) نامیدند.

این پروتئین که اکنون mTOR نامیده می‌شود، در ابتدا توسط استوارت شریبر، FRAP و توسط دیوید ام. ساباتینی RAFT1 نامگذاری شده بود.[۵][۶] به دلیل گیج‌کننده بودن این نام گذاری‌های متعدد، عنوانِ mTOR، که نخستین بار توسط «رابرت تی. آبراهام» استفاده شده بود،[۵] به‌طور فزاینده‌ای توسط جامعه دانشمندانی که بر روی مسیرهای پیام رسانی mTOR در سلول‌ها کار می‌کردند، برای نامیدن این پروتئین به کار گرفته شد تا ادای احترامی هم به مولکول اولیهٔ TOR مخمر باشد که توسط هایتمن، مووا و هال کشف شده بود. این مولکول در بازل سوئیس کشف شد و واژه TOR در آلمانی به معنای «دروازه» است و شهر بازل زمانی توسط دیوارهای بلندی با ۴ دروازه ورودی به داخل شهر احاطه شده بود.[۲۶] در سال ۲۰۰۹ میلادی، کمیته نام‌گذاری ژن هوگو به‌طور رسمی نام اف‌کی‌بی‌پی۱۲ را به mTOR (به معنای «هدف مکانیکی راپامایسین») تغییر دارد.[۲۷]

کشف TOR و شناسایی mTOR پس از آن، دری را به روی مطالعه مولکولی و فیزیولوژیکی سلولی باز کرد که امروزه «مسیر mTOR» نامیده می‌شود و تأثیر فراوانی بر رشد سریع حوزه زیست‌شناسی شیمیایی داشته است، جایی که مولکول‌های کوچک به عنوان کاوشگر زیستی استفاده می‌شوند.

عملکرد

[ویرایش]

مولکول mTOR پیام‌های دریافتیِ بالادست را تجمیع و ادغام می‌کند؛ از جمله سیگنال‌های مربوط به انسولین، فاکتورهای رشد، فاکتور رشد شبه انسولین ۱، فاکتور رشد شبه انسولین ۲ و آمینو اسیدها.[۱۰] این مولکول پروتئینی همچنین سطح مواد مغذی، اکسیژن و انرژی سلولی را حس می‌کند.[۲۸] مسیر mTOR یکی از تنظیم‌کننده اصلی سوخت‌وساز و فیزیولوژی پستانداران است و نقش مهمی در عملکرد بافت‌ها از جمله کبد، ماهیچه، بافت چربی سفید و قهوه‌ای و مغز دارد[۲۹] و در جریان برخی بیماری‌های انسان همچون دیابت، چاقی، افسردگی، و برخی انواع سرطان دچار بی‌نظمی است.[۳۰][۳۱] راپامایسین با اتصال به گیرنده درون سلولی mTOR به نام «FKBP12» آنرا مهار می‌کند.[۳۲][۳۳] کمپلکس ترکیبی FKBP12-راپامایسین مستقیماً به دومِـین پروتئینی FKBP12-راپامایسین (FRB) در مولکول mTOR متصل می‌شود و فعالیت آن را مهار می‌کند.[۳۳]

مولکول‌های ترکیبی

[ویرایش]
اجزای شماتیک کمپلکس mTOR: مولکول mTORC1 (چپ) و مولکول mTORC2 (راست). FKBP12، مولکول هدفِ بیولوژیکی که راپامایسین به آن متصل می‌شود، یک بخش پروتئین غیراجباری در ساختار mTORC1 است.[۹]

پروتئین mTOR زیرواحد کاتالیتیک دو کمپلکس ساختاری متمایز است: mTORC1 و mTORC2.[۳۴] این دو کمپلکس در بخش‌های مختلف درون سلولی قرار می‌گیرند، بنابراین بر فعال‌سازی و عملکرد آنها اثر می‌گذارند.[۳۵] mTORC1 پس از فعال شدن توسط RHEB، در کمپلکس ترکیبی تنظیم‌کننده-RAG در سطح لیزوزوم قرار می‌گیرد و سپس در حضور مقدار مشخصی از اسیدهای آمینه فعال می‌شود.[۳۶][۳۷]

mTORC1

[ویرایش]

کمپلکس 1 mTOR یا به اختصار mTORC1 ، از مولکول mTOR، «پروتئین مرتبط با تنظیم‌گر» (RPTOR) ، «پروتئین ۸ کشنده با SEC13 در پستانداران» (MLST8) و اجزای غیر مرکزی AKT1S1 و DEPTOR تشکیل شده‌است.[۳۸][۳۹] این کمپلکس به‌عنوان یک حسگر مواد مغذی/انرژی/اکسایش-کاهش عمل کرده و ساخت پروتئین را کنترل می‌کند.[۱۰][۳۸] فعالیت mTORC1 توسط راپامایسین، انسولین، فاکتورهای رشد، اسید فسفاتیدیک، برخی آمینو اسیدها و مشتقات‌شان (مثلا لوسین و بتا-هیدروکسی بتا-متیل‌بوتیریک اسید)، محرک‌های مکانیکی و استرس اکسیداتیو تنظیم می‌شود.[۳۸][۴۰][۴۱]

mTORC2

[ویرایش]

کمپلکس 2 mTOR یا به اختصار mTORC2 ، از مولکول mTOR، «مولکول همراه mTOR غیرحساس به راپامایسین» (RICTOR) «پروتئین ۸ کشنده با SEC13 در پستانداران» (MLST8) و «پروتئین ۱ تعامل‌کننده با پروتئین کیناز فعال‌شونده با استرس در پستانداران» (MAPKAP1) تشکیل شده‌است.[۴۲][۴۳] این کمپلکس نقش مهمی در تنظیم ریزرشته‌های اکتین از طریق تحریک رشته‌های اف-اکتین، پاکسیلین، پروتئین مبدل RhoA و همچنین RAC1، سی‌دی‌سی۴۲ و پروتئین کیناز سی آلفا (PKCα) دارد.[۴۳] کمپلکس 2 mTOR همچنین موجب فسفریلاسیون پروتئین کیناز بی (نوعی پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین) در ریشهٔ سرینی شمارهٔ ۴۷۳ شده و بدین ترتیب سوخت‌وساز سلول و بقای آنرا تحت تأثیر قرار می‌دهد.[۴۴] عمل اخیر سبب می‌شود پروتئین کیناز بی بر روی ریشهٔ ترئونین شمارهٔ ۳۰۸ هم توسط آنزیم کیناز ۱ وابسته به فسفواینوزیتید فسفریله و کاملاً فعال شود.[۴۵][۴۶] علاوه بر تمام اینها، این کمپلکس مولکولی خواصی شبیه به تیروزین کیناز از خود نشان می‌دهد و گیرنده فاکتور رشد ۱ شبه‌انسولین را بر روی تیروزین ۱۱۳۱/۱۱۳۶ و گیرنده انسولین را روی ۱۱۴۶/۱۱۵۱ فسفریله کرده و هردوی این گیرنده‌ها را فعال می‌کند.[۱۱]

مهار توسط راپامایسین

[ویرایش]

راپامایسین کمپلکس 1 mTOR را مهار می‌کند و به نظر می‌رسد که بیشتر اثرات مفید دارو (از جمله افزایش طول عمر در مطالعات حیوانی) ناشی از این عمل است. راپامایسین اثر پیچیده تری بر mTORC2 دارد و تنها در انواع خاصی از سلول‌ها و در صورت مواجهه طولانی‌مدت، آن را مهار می‌کند. اختلال در کمپلکس 2 mTOR باعث ایجاد علائم شبه دیابتی همانند کاهش تحمل گلوکز و عدم حساسیت به انسولین می‌گردد.[۴۷]

آزمایش‌های تجربی حذف ژن

[ویرایش]

مسیر پیغام‌دهی کمپلکس mTORC2 به اندازهٔ مسیر پیغام‌دهی کمپلکس mTORC1 شناخته شده نیست. عملکرد اجزای کمپلکس‌های mTORC با استفاده از القای کاهش بیان ژن یا سرکوب ژن مورد مطالعه قرار گرفته‌است و مشخص شد که فنوتیپ‌های زیر را ایجاد می‌کند:

  • NIP7: کاهش بیان این ژن، فعالیت mTORC2 را کاهش داد که با کاهش فسفوریلاسیون سوبستراهای آن تظاهر می‌یابد.[۴۸]
  • RICTOR: بیان بیش از حد این ژن، منجر به متاستاز می‌شود و کاهش بیان آن سبب مهار ساخت «فاکتور رشد القاشونده با فسفریلاسیون پروتئین کیناز سی» می‌گردد.[۴۹] حذف ساختاری این ژن در موش‌ها منجر به مرگ آنها در دوران جنینی می‌شود،[۵۰] در حالی که حذف آن در یک بافت خاص منجر به بروز فنوتیپ‌های گوناگون می‌گردد. یک فنوتیپ رایجِ حذف این ژن در کبد، بافت چربی سفید و سلول‌های بتای پانکراس، عدم تحمل گلوکز و مقاومت به انسولین در یک یا چند بافت است.[۴۷][۵۱][۵۲][۵۳] کاهش بیان این ژن همچنین در موش‌های مذکر (و نه موش‌های مؤنث) باعث کاهش طول عمر می‌شود.[۵۴]
  • mTOR: مهار کمپلکس mTORC1 و کمپلکس mTORC2 توسط [۲-(۴-آمینو-۱-ایزوپروپیل-۱اچ-پیرازولو[۳٬۴-دی]پیریمیدین-۳-ئیل)-۱اچ-ایندول-۵-ئول] (PP242) منجر به خودخواری و آپوپتوز می‌گردد. مهار کمپلکس mTORC2 به تنهایی توسط همین مولکول، از فسفریلاسیون جایگاه سرین-۴۷۳ در پروتئین کیناز بی جلوگیری کرده و چرخه سلول را در فاز G1 متوقف می‌کند.[۵۵] کاهش بیان ژن mTOR در موش به میزان قابل توجهی طول عمر آن را افزایش می‌دهد.[۵۶]
  • PDK1: سرکوب این ژن، مرگبار است. آلل های هایپومورفیک موجب کوچک ماندن اندازه اعضاء بدن و اندازۀ جاندار می شود، اما فعال‌سازی پروتئین کیناز بی طبیعی باقی می‌ماند.[۵۷]
  • AKT: سرکوب این ژن در موش‌ها سبب آپوپتوز خودبه‌خود (AKT1)، دیابت شدید (AKT2)، کوچک ماندن مغز (AKT3) و عقب‌ماندگی رشدی (AKT1/AKT2) می‌شود.[۵۸] موش‌های هتروزیگوت برای AKT1 به میزان قابل توجهی عمر طولانی تری دارند.[۵۹]
  • TOR1: که ارتولوگ کمپلکس mTORC1 در ساکارومایسس سرویزیه است، تنظیم‌کننده سوخت‌وساز کربن و نیتروژن است. گونه‌های TOR1 KO هم پاسخ به نیتروژن و همچنین در دسترس بودن کربن را تنظیم می‌کنند که یکی از ترارسان‌های بسیار مهم مخمرها محسوب می‌شوند.[۶۰][۶۱]

اهمیت بالینی

[ویرایش]

پیری

[ویرایش]
مسیر پیام‌دهی (سیگنالینگ) مولکول mTOR. منبع:[۱]

در مطالعات آزمایشگاهی، کاهش فعالیت TOR، سبب افزایش طول عمر ساکارومایسس سرویزیه، کرم الگانس و مگس سرکه شده‌است.[۶۲][۶۳][۶۴][۶۵] ثابت شده داروهای بازدارنده mTOR همچون راپامایسین موجب افزایش طول عمر موش‌ها می‌شوند.[۶۶][۶۷][۶۸][۶۹][۷۰]

گمان می‌رود که برخی رژیم‌های غذایی، مانند محدودیت کالری و محدودیت متیونین، با کاهش فعالیت mTOR ، سبب افزایش طول عمر ‌شوند.[۶۲][۶۳] برخی از پژوهش‌ها نشان داده‌اند که سیگنال دهی mTOR ممکن است دست‌کم در بافت‌های خاص مانند بافت چربی در دوران پیری افزایش یابد و راپامایسین می‌تواند تا حدی جلوی آنرا بگیرد.[۷۱] یک نظریه جایگزین این است که سیگنال‌دهی mTOR نمونه‌ای از چندنمودی آنتاگونیستی است و در حالی که سیگنال‌دهی زیادِ mTOR در اوایل زندگی مطلوب است، سطح آن در سنین بالا به‌طور نامطلوبی بالا می‌ماند. کاهش دادن کالری غذایی و محدودیت دریافت متیونین ممکن است تا حدی با محدود کردن سطوح اسیدهای آمینه ضروری از جمله لوسین و متیونین که فعال‌کننده‌های قوی mTOR هستند، عمل کنند.[۷۲] ثابت شده که تجویز لوسین به درون مغز موش، سبب کاهش مصرف غذا و وزن بدن از طریق فعال شدنِ مسیر mTOR در هیپوتالاموس می‌شود.[۷۳]

طبق نظریه رادیکال‌های آزاد پیری،[۷۴] گونه‌های فعال اکسیژن باعث آسیب به پروتئین‌های میتوکندری و کاهش تولید ATP می‌شوند. متعاقباً، از طریق AMPK حساس به ATP، مسیر mTOR مهار می‌شود و سنتز پروتئین مصرف‌کننده ATP نیز کاهش می‌یابد، چرا که کمپلکس mTORC1 یک آبشار فسفوریلاسیون را آغاز می‌کند که ریبوزوم را فعال می‌کند.[۱۶] از این رو، نسبت پروتئین‌های آسیب‌دیده افزایش می‌یابد. علاوه بر اینها، اختلال در mTORC1 مستقیماً زنجیره انتقال الکترون را مهار می‌کند.[۷۵] این بازخوردهای مثبت در روند پیری با مکانیسم‌های محافظتی خنثی می‌شوند: کاهش فعالیت mTOR ،(در کنار عوامل دیگر) ، حذف اجزای سلولی ناکارآمد از طریق خودخواری را افزایش می‌دهد.[۷۴]

مولکول mTOR یک آغازگر کلیدی فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) است.[۷۶] اینترلوکین ۱ آلفا در سطح سلول‌های پیر یافت می‌شود که در آنجا به سبب دریافتِ یک بازخورد مثبت به همراه NF-κB، به تولید فاکتورهای SASP کمک می‌کند.[۷۷][۷۸] فرایند ترجمه آران‌ای پیام‌رسان برای اینترلوکین ۱ آلفا به شدت به فعالیت mTOR وابسته است.[۷۹] فعال شدن mTOR ، سطح اینترلوکین ۱ آلفا را افزایش می‌دهد که این کار با واسطۀ پروتئین MAPKAPK2 انجام می‌شود.[۷۷] مهار پروتئین ZFP36L1 توسط mTOR ، از تجزیهٔ رونوشت‌های اجزای متعدد فاکتورهای SASP توسط این پروتئین جلوگیری می‌کند.[۸۰]

سرطان

[ویرایش]

بیش‌فعالی پیام‌رسانی mTOR به میزان قابل توجهی به شروع و توسعه تومورها کمک می‌کند و مشخص شده که فعالیت mTOR در بسیاری از انواع سرطان از جمله سرطان پستان، پروستات، ریه، ملانوم، مثانه، مغز و کارسینوم کلیه از تنظیم خارج می‌شود.[۸۱] دلایل متعددی برای این بیش‌فعالی وجود دارد. از جمله شایع‌ترین جهش‌ها در ژن PTEN است که یک ژن سرکوبگر تومور است. «PTEN فسفاتاز» از طریق تداخل اثر با PI-3K، که یک مولکول بالادستِ mTOR است، بر سیگنال‌دهی mTOR اثر منفی می‌گذارد. علاوه بر این، فعالیت mTOR در بسیاری از سرطان‌ها در نتیجه افزایش فعالیت فسفواینوزیتید ۳-کیناز یا پروتئین کیناز بی از تنظیم خارج می‌شود.[۸۲] به‌طور مشابه، بیانِ بیش از حد مولکول‌های پایین دستی mTOR همچون EIF4EBP1، پی۷۰-اس۶ کیناز ۱ و EIF4E منجر به پیش آگهی بد سرطان می‌شود.[۸۳] همچنین، جهش در پروتئین‌های توبروس اسکلروزیس که فعالیت mTOR را مهار می‌کند، ممکن است منجر به شرایطی به نام کمپلکس توبروس اسکلروزیس شود که به صورت ضایعات خوش‌خیم تظاهر می‌یابد و خطر بروز سرطان سلول‌های کلیوی را افزایش می‌دهد.[۸۴]

افزایش فعالیت mTOR به دلیل تأثیر آن بر ساخت پروتئین، باعث پیشرفت چرخه تقسیم سلولی و افزایش تکثیر آنها می‌شود. علاوه بر این، mTOR فعال، به‌طور غیرمستقیم با مهار خودخواری، سبب افزایش رشد تومور می‌گردد.[۸۵] mTOR فعال‌شده با افزایش ترجمه HIF1A و کمک به رگ‌زایی به‌طور مؤثری به تأمین اکسیژن و مواد مغذی سلول‌های سرطانی کمک می‌کند.[۸۶] mTOR همچنین به سازگاری متابولیکی دیگری تحت عنوانِ «فعال کردن متابولیسم گلیکولیتیک در سلول‌های سرطانی» در افزایش سرعت رشد آنها نقش دارد. -. آنزیم AKT2 که سوبسترای mTOR (به‌ویژه mTORC2) است، بیان آنزیم گلیکولیتیک PKM2 را افزایش می‌دهد و در نتیجه به نحوی در «اثر واربورگ» شرکت دارد.[۸۷]

اختلالات سیستم عصبی مرکزی / عملکرد مغز

[ویرایش]

اوتیسم

[ویرایش]

mTOR در ناکامی مکانیسم «هَـرَس سیناپسی» (حذف زوائد) سیناپس‌های تحریکی در اختلالات طیف اوتیسم نقش دارد.[۸۸]

بیماری آلزایمر

[ویرایش]

سیگنال دهی mTOR از جنبه‌های مختلف با آسیب‌شناسی بیماری آلزایمر (AD) در ارتباط است و نقش بالقوه آن را به عنوان عاملی مؤثر در پیشرفت بیماری نشان می‌دهد. به‌طور کلی، یافته‌های موجود کنونی، بیش‌فعالی پیام‌دهی mTOR را در مغزهای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می‌دهد. برای مثال، مطالعات پس از مرگ بر روی مغزهای گرفتار آلزایمری در انسان، اختلال در تنظیم مولکول‌های پی‌تی‌ئی‌ان، پروتئین کیناز بی، اس۶کی، و mTOR رانشان می‌دهد.[۸۹][۹۰][۹۱] به نظر می‌رسد که سیگنال‌دهی mTOR ارتباط نزدیکی با حضور پروتئین‌های آمیلوئید بتا (Aβ) و پروتئین تاو محلول دارد که به ترتیب دو نشانۀ بیماری، یعنی «پلاک‌های آمیلوئیدی» و «گره‌های عصبی فیبریلاری» را تشکیل می‌دهند.[۹۲] مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که آمیلوئید بتا یک فعال‌کننده مسیر «PI3K/AKT/mTOR» است که به نوبه خود mTOR را فعال می‌کند.[۹۳] علاوه بر این، افزودن پروتئین‌های آمیلوئید بتا به سلول‌های N2K، بیان پی۷۰اس۶کی را افزایش می‌دهد، که یک مولکول پایین‌دستی mTOR است که در نورون‌ها بیشتر بیان می‌شود و در نهایت «گره‌های نوروفیبریلاری» ایجاد می‌کنند.[۹۴][۹۵] فعالیت mTOR در سلول‌های تخمدان همستر چینی ترافرست شده با جهش «۷پی‌ای۲» آلزایمر ارثی، در مقایسه با گروه شاهد بیشتر است و بیش‌فعالی را می‌توان با استفاده از یک مهارکننده گاما سکرتاز مسدود کرد.[۹۶][۹۷] این مطالعات آزمایشگاهی در محیط کشت نشان می‌دهد که افزایش غلظت پلاک‌های آمیلوئیدی بتا باعث افزایش سیگنال دهی mTOR می‌شود. با این حال به نظر می‌رسد غلظت‌های سیتوتوکسیک و بسیار بالای آمیلوئید بتا سبب کاهش پیام‌دهی mTOR می‌گردد.[۹۸]

مطابق با داده‌های به‌دست آمده در شرایط آزمایشگاهی، فعالیت mTOR و «ـپی۷۰-اس۶کی فعال‌شده» به‌طور قابل توجهی در قشر و هیپوکامپ مدل‌های حیوانی مبتلا به آلزایمر، در مقایسه با گروه کنترل ، افزایش یافته‌است.[۹۷][۹۹] حذف فارماکولوژیک یا ژنتیکی آمیلوئید بتا در مدل‌های حیوانی مبتلا به آلزایمر اختلال در فعالیت طبیعی mTOR را برطرف می‌کند که دخالت مستقیم آمیلوئید بتا در سیگنال‌دهی mTOR را ثابت می‌کند.[۹۹] علاوه بر این، با تزریق الیگومرهای آمیلوئید بتا به هیپوکامپ موش‌های طبیعی، بیش فعالی mTOR مشاهده می‌شود.[۹۹] به نظر می‌رسد که اختلالات شناختی مشخصهٔ آلزایمر توسط فسفوریلاسیون مولکول پی‌آراِی‌اس-۴۰ ایجاد می‌شود که از mTOR جدا می‌شود و به بیش فعالی آن منجر می‌گردد. مهار فسفوریلاسیون پی‌آراِی‌اس-۴۰ از بیش فعالی mTOR ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا جلوگیری می‌کند.[۹۹][۱۰۰][۱۰۱] با توجه به این یافته‌ها، به نظر می‌رسد مسیر سیگنالینگ mTOR یکی از مکانیسم‌های سمیت ناشی از پروتئین آمیلوئید بتا در بیماری آلزایمر باشد.

هیپرفسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو و تبدیل به رگه‌های نوروفیبریلاری یکی از مشخصه‌های بیماری آلزایمر است. نشان داده شده‌است که فعال‌سازی پی۷۰اس۶کی از طریق افزایش فسفوریلاسیون و کاهش دِفسفوریلاسیون،[۹۴][۱۰۲][۱۰۳][۱۰۴] باعث ایجاد گره‌خوردگی و همچنین بیش فعالی mTOR می‌شود. همچنین پیشنهاد شده‌است که mTOR با افزایش ترجمه تاو و سایر پروتئین‌ها به آسیب‌خوردگی پروتئین‌های تاو کمک می‌کند.[۱۰۵]

شکل‌پذیری سیناپسی یک عامل کلیدی در «یادگیری» و «حافظه» است، دو فرآیندی که در بیماران مبتلا به آلزایمر به‌شدت مختل می‌شوند. کنترل ترجمه، یا حفظ هموستاز پروتئین، برای انعطاف و شکل‌پذیری عصبی ضروری است و این کار توسط mTOR تنظیم می‌شود.[۹۷][۱۰۶][۱۰۷][۱۰۸][۱۰۹] به نظر می‌رسد، هم تولید بیش از حد پروتئین و هم تولید کم آن از طریق فعالیت mTOR سبب بروز اختلال در یادگیری و حافظه می‌شود. علاوه بر این، با توجه به اینکه کمبودهای ناشی از بیش‌فعالی mTOR را می‌توان از طریق درمان با راپامایسین کاهش داد، این امکان وجود دارد که mTOR از طریق شکل‌پذیری سیناپسی نقش مهمی بر عملکرد شناختی ایفا کند.[۹۳][۱۱۰] شواهد بیشتر برای فعالیت mTOR در تخریب عصبی، برگرفته از یافته‌های اخیر است که نشان می‌دهد eIF2α-پی که یک مولکول بالادستی مسیر mTOR است، از طریق مهار پایدار ترجمه، یکی از عوامل مرگ سلولی در بیماری‌های پریون است.[۱۱۱]

برخی شواهد به نقش mTOR در کاهش پاک‌سازی مولکول‌های آمیلوئید بتا نیز اشاره دارند. mTOR یک تنظیم‌کننده منفی خودخواری است؛[۱۱۲] بنابراین، بیش‌فعالی در پیام‌رسانی mTOR باید پاکسازی آمیلوئید بتا را در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر کاهش دهد. اختلالات در خودخواری ممکن است یک دلیل بالقوه بیماری‌زایی در اختلالات «تاشدگی نادرست پروتئین» از جمله آلزایمر باشد.[۱۱۳][۱۱۴][۱۱۵][۱۱۶][۱۱۷][۱۱۸] پژوهش با استفاده از موش‌های مبتلا به بیماری هانتینگتون نشان می‌دهد که درمان با راپامایسین، پاک‌سازی رسوبات هانتینگتونی را تسهیل می‌کند[۱۱۹][۱۲۰] و شاید همین درمان، در پاک‌سازی رسوبات آمیلوئید بتا نیز مفید باشد.

بیماری لنفوپرولیفراتیو

[ویرایش]

بیش‌فعالی مسیرهای mTOR، در برخی بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو مانند «سندرم لنفوپرولیفراتیو خودایمنی» (ALPS)،[۱۲۱] «بیماری کسلمن چند کانونی»[۱۲۲] و «اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند» (PTLD)[۱۲۳] شناسایی شده‌است.

ساخت پروتئین و رشد سلولی

[ویرایش]

فعال شدن mTORC1 برای ساخت پروتئین ماهیچه‌های میوفیبریلار و هیپرتروفی ماهیچه‌های اسکلتی در انسان در پاسخ به تمرین بدنی و مصرف اسیدهای آمینه خاص یا مشتقات اسیدهای آمینه ضروری است.[۱۲۴][۱۲۵] غیرفعال شدن مداوم پیام‌رسانی mTORC1 در عضله اسکلتی، موجب از دست رفتن تودۀ عضلانی و قدرت عضلات در جریان آتروفی عضلانی بر اثر افزایش سن، کاشکسی سرطان و آتروفی عضلانی ناشی از بی تحرکی و عدم فعالیت بدنی می‌شود.[۱۲۴][۱۲۵][۱۲۶] به نظر می‌رسد فعال‌سازی mTORC2 باعث رشد بیش از حد پی‌شاخه در سلول‌های ان۲ای تمایزیافتهٔ موش می‌شود.[۱۲۷] فعال‌سازی متناوب mTOR در نورون‌های قشر پیش‌پیشانی توسط بتا-هیدروکسی بتا-متیل‌بوتیریک اسید، افتِ مهارت‌های شناختی وابسته به سن را که با «هَـرَس دندریتیک» در حیوانات مرتبط است، مهار می‌کند، که این پدیده در انسان نیز مشاهده می‌شود.[۱۲۸]

Signaling cascade diagram
نمودار آبشارهای سیگنال‌دهی مولکولی که در سنتز پروتئین تارچه‌های عضله و افزایش تعداد میتوکندری‌های آن در پاسخ به ورزش و برخی اسیدهای آمینه خاص یا مشتقات آنها (عمدتا لوسین و بتا-هیدروکسی بتا-متیل‌بوتیریک اسید) نقش دارند.[۱۲۴] بسیاری از اسیدهای آمینه مشتق از پروتئین‌های غذا باعث فعال شدن mTORC1 و افزایش فرایند ساخت پروتئین توسط ترارسانی پیام از طریق کمپلکس تنظیم کننده-RAG می‌شوند.[۹][۱۲۴]
حروف اختصاری و علائم:
• PLD: فسفولیپاز دی
• PA: اسید فسفاتیدیک
• mTOR: هدف مکانیکی راپامایسین
• AMP: آدنوزین مونوفسفات
• ATP: آدنوزین تری‌فسفات
• AMPK: AMPK
• PGC‐۱α: گیرنده گاما فعال‌شده توسط تکثیرکننده پروکسی‌زوم ۱-آلفا
• S6K1: پی۷۰-اس۶ کیناز ۱
• 4EBP1: پروتئین ۱ متصل‌شونده به فاکتور ۴ئی آغازکنندهٔ ترجمه یوکاریوتی
• eIF4E: فاکتور ۴ئی آغازکنندهٔ ترجمه یوکاریوتی
• RPS6: پروتئین اس۶ ریبوزومی
• eEF2: فاکتور ۲ ازدیاد طول یوکاریوتی
• RE: تمرینات قدرتی؛ EE: تمرینات استقامتی
• Myo: تارچه‌های ماهیچه؛ Mito: میتوکندریایی
• AA: اسید آمینه
• HMB: بتا-هیدروکسی بتا-متیل‌بوتیریک اسید
• ↑ نشانهٔ فعال شدن
• Τ نشانهٔ مهار شدن
Graph of muscle protein synthesis vs time
تمرینات قدرتی ساخت پروتئین عضلانی (MPS) را تا ۴۸ ساعت پس از تمرین تحریک می‌کند (با نقطه‌چین نشان داده شده).[۱۲۹] مصرف یک وعدهٔ غذایی غنی از پروتئین در هر زمانی از این دوره، باعث افزایش سنتز پروتئین عضلانی ناشی از ورزش می‌شود (با خطوط توپر نشان داده شده).[۱۲۹]

ارتباط آسیب لیزوزومی با mTOR و پدیدۀ خودخواری سلولی

[ویرایش]

مولکول «mTORC1 فعال» بر روی لیزوزوم‌ها قرار دارد. اما هنگامی که غشای لیزوزومی توسط عوامل برون‌زا یا درون‌زا، مانند باکتری‌های مهاجم یا مواد شیمیایی نفوذپذیر به غشا که محصولات اسمزی فعال ایجاد می‌کنند، (این نوع آسیب را می‌توان با استفاده از پیش‌سازهای دی‌پپتیدی که در لیزوزوم پلیمریزه می‌شوند، مدل‌سازی کرد). انباشته‌های پروتئین آمیلوئید (به بخش بالا در مورد بیماری آلزایمر مراجعه کنید) و اجسام درون‌بندشدهٔ سیتوپلاسمی آلی یا معدنی شامل کریستال‌های اورات و کریستال‌های سیلیس آسیب می‌بیند،[۱۳۰] mTORC1 مهار می‌شود.[۱۳۰] فرایند غیرفعال‌سازی mTOR به واسطهٔ غشای «لیزوزومی/اندوممبران» توسط یک کمپلکس پروتئینی به نام «گالتور» (GALTOR) انجام می‌شود. در مرکز مولکول «گالتور»،[۱۳۰] مولکول گالکتین-۸ وجود دارد، عضوی از لکتین‌های سیتوزولی متصل‌شونده به بتا-گالاکتوزید که گالکتین نامیده می‌شوند، و از طریق اتصال به گلیکان‌های داخلی غشای درونی لیزوزوم، آسیب غشایی آنها را تشخیص می‌دهد. به دنبال آسیب غشایی، گالکتین-۸، که به‌طور معمول با mTOR در شرایط هم‌ایستایی و تعادل است، دیگر با آن تعامل نمی‌کند، اما در عوض به SLC38A9، RRAGA/RRAGB و LAMTOR1 متصل می‌شود و عملکرد تبادل نوکلئوتید گوانین در کمپلکس تنظیم کننده-RAG (کمپلکس LAMTOR1-5) را مهار می‌کند.[۱۳۰]

به‌طور کلی mTOR یک تنظیم‌کننده منفی خودخواری است که در هنگام پاسخ به گرسنگی،[۱۳۱][۱۳۲][۱۳۳][۱۳۴][۱۳۵] که نوعی پاسخ متابولیک است، بهتر می‌توان آنرا مشاهده و بررسی کرد. با این حال، هنگام آسیب لیزوزومی، مهار mTOR، فرایند خودخواری را طی مراحلی فعال می‌کند، که منجر به فرآیندی دیگر به نام «لیزوفاژی»[۱۳۶] می‌شود که لیزوزوم‌های آسیب دیده را حذف می‌کند. در این مرحله یک گالکتین دیگر یعنی گالکتین-۳، با پروتئین TRIM16 تعامل می‌کند تا اتوفاژی انتخابی لیزوزوم‌های آسیب‌دیده را هدایت کند.[۱۳۷][۱۳۸] مولکول TRIM16، آنزیم ULK1 و اجزای اصلی (بکلین ۱ و ATG16L1) سایر کمپلکس‌های مولکولی (بکلین ۱، VPS34، ALG14، ATG16L1، ATG5، ATG12) را جمع‌آوری می‌کند و باعث آغاز اتوفاژی می‌شود،[۱۳۸] بسیاری از آنها مستقیماً (مثل کمپلکس ترکیبی ULK1-ATG13)[۱۳۳][۱۳۴][۱۳۵] یا به‌طور غیرمستقیم مانند اجزای دسته ۳ فسفواینوزیتید ۳-کیناز (بکلین ۱، ATG14 و VPS34) تحت کنترل منفی mTOR هستند زیرا زمانی که مولکول ULK1 توسط mTOR مهار نمی‌شود، این ترکیبات مولکولی و اجزای آن به فعال سازی فسفریلاسیون توسط ULK1 وابسته هستند.

این اجزای محرک خودخواری که در بالا به آنها اشاره شد، از نظر فیزیکی و عملکردی با یکدیگر ارتباط و تعامل نزدیک دارند تا همه فرآیندهای لازم برای تشکیل خودخواری را مهیا کنند:

  1. مجموعهٔ ترکیبی ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 از طریق تعامل مستقیم میان FIP200/RB1CC1 و ATG16L1، با سازوارهٔ ترکیب LC3B/GABARAP ارتباط می‌یابد.[۱۳۹][۱۴۰][۱۴۱]
  2. مجموعهٔ ترکیبی ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 از طریق تعامل مستقیم میان دومین هورمای ATG13 و ALG14 به بکلین ۱-VPS34-ALG14 ارتباط دارد.[۱۴۲]
  3. مولکول ATG16L1 با پروتئین WIPI2 تعامل می‌یابد و به فسفاتیدیل اینوزیتول ۳-فسفات می‌چسبد که محصول آنزیمی بکلین ۱-VPS34-ALG14 است.[۱۴۳]

بنابراین، غیرفعال سازی mTOR، که از طریق «گالتور»[۱۳۰] پس از آسیب لیزوزومی آغاز می‌شود، به علاوهٔ یک فعال‌شدگی همزمان AMPK از طریق گالاکتین-۹ (که آسیب غشای لیزوزومی را نیز تشخیص می‌دهد)[۱۳۰] و مستقیماً اجزای کلیدی خودخواری فهرست شده در بالا (ULK1،[۱۴۴] بکلین ۱[۱۴۵]) را فسفریله و فعال می‌کند و همچنین سبب غیرفعال شدن mTORC1 می‌شود،[۱۴۶][۱۴۷] همگی دست در دست هم، امکان القای خودخواری شدید و حذف اتوفاژیک لیزوزوم‌های آسیب‌دیده را فراهم می‌آوردند.

علاوه بر اینها، چندین نوع رویداد یوبیکوتینی‌شدن نیز همسو و تکمیل‌کننده فرآیندهای گالکتین‌محور هستند: یوبیکوتینی‌شدن TRIM16-ULK1-بکلین ۱، موجب پایداری این ترکیبات پیچیده شیمیایی می‌شود تا بتوانند سبب تحریک فعال‌سازی فرایند خودخواری (همانطور که در بالا توضیح داده شد) شوند.[۱۳۸] ATG16L1 میل اتصال ذاتی به یوبیکوتین دارد.[۱۴۱] در حالی که یوبیکوتینی‌شدن توسط «یوبیکوتین لیگاز اختصاصی FBXO27 مختص به گلیکوپروتئین» در چندین پروتئین غشایی آسیب‌دیده و گلیکوزیله‌شده لیزوزومی همچون LAMP1، LAMP2، GNS، تتراسپانین-۶، پروساپوسین، «پروتئین تراغشایی ۱۹۲»[۱۴۸] ممکن است از طریق گیرنده‌های خودخواری همچون پی۶۲/SQSTM1 که در جریان لیزوفاژی به‌خدمت گرفته می‌شوند، سبب آغاز لیزوفاژی شوند.[۱۴۱] البته احتمال دارد مکانیسم‌های کشف نشدهٔ دیگری هم در این فرایند نقش داشته باشند.

اسکلرودرمی

[ویرایش]

اسکلرودرمی که با نام «اسکلروز سیستمیک» هم شناخته می‌شود، یک بیماری خودایمنی منتشر و مزمن است که با سخت شدن (اسکلرو) پوست (درما) مشخص می‌شود و در اشکال شدیدتر خود، اعضای داخلی بدن را هم تحت تأثیر قرار می‌دهد.[۱۴۹][۱۵۰] mTOR در بیماری‌های فیبروزی و خودایمنی نقش دارد و مسدود کردن مسیر پیام‌رسانی mTORC به عنوان روشی درمانی برای اسکلرودرمی در دست پژوهش و بررسی است.[۸]

مهارکننده‌های mTOR جهت مصارف درمانی

[ویرایش]

پیوند عضو

[ویرایش]

در حال حاضر، مهارکننده‌های mTOR، همچون راپامایسین، برای جلوگیری از رد پیوند استفاده می‌شود.

بیماری‌های ذخیره گلیکوژن

[ویرایش]

برخی از مقالات گزارش کردند که راپامایسین می‌تواند mTORC1 را مهار کند؛ به‌طوری که فسفوریلاسیون آنزیم «گلیکوژن سنتاز» را می‌توان از این طریق در ماهیچه‌های اسکلتی افزایش داد. این کشف، نویدبخش یک رویکرد درمانی جدید بالقوه برای بیماری‌های ذخیره گلیکوژن است که منجر به تجمع گلیکوژن در ماهیچه‌ها می‌شوند.

ضد سرطان

[ویرایش]

دو داروی مهارکنندۀ اصلی mTOR وجود دارد که در درمان سرطان‌های انسانی استفاده می‌شود، تمسیرولیموس و تمسیرولیموس. مهارکننده‌های mTOR در درمان انواع بدخیمی‌ها، از جمله کارسینوم سلول کلیوی (تمسیرولیموس و اورولیموس) و سرطان لوزالمعده و سرطان پستان (اورولیموس) استفاده شده‌اند.[۱۵۱] مکانیسم دقیق اثر این داروها مشخص نیست، اما تصور می‌شود که با اختلال در رگ‌زایی تومور و ایجاد اختلال در انتقال چرخهٔ تقسیم سلولی از فاز G1 به فاز S عمل می‌کنند.[۱۵۲]

ضد پیری

[ویرایش]

مهارکننده‌های mTOR ممکن است برای درمان/پیشگیری از چندین بیماری مرتبط با افزایش سن،[۱۵۳] از جمله بیماری‌های تخریب‌کننده اعصاب مرکزی همچون آلزایمر و پارکینسون مفید باشند.[۱۵۴] در یک پژوهش، افراد مسن (۶۵ و بالاتر) پس از درمان کوتاه‌مدت با داکتولیسیب و اورولیمس تعداد عفونت‌های کمتری در طول یک سال داشتند.[۱۵۵]

گزارش شده که چندین مادهٔ طبیعی، از جمله اپی‌گالوکتشین گالات (EGCG)، کافئین، کورکومین، بربرین، کوئرستین، رسوراترول و تروستیلبن، وقتی روی سلول‌های منفرد در محیط کشت اعمال شوند، mTOR را مهار می‌کنند.[۱۵۶][۱۵۷][۱۵۸] با وجود نتایج دلگرم‌کننده در حیواناتی مانند مگس سرکه و موش، هنوز هیچگونه شواهدی علمی باکیفیتی وجود ندارد که نشان دهد این مواد، سیگنال‌دهی mTOR را مهار می‌کنند یا در صورت مصرف به عنوان مکمل غذایی توسط انسان، طول عمر را افزایش می‌دهند. پژوهش‌های متعددی در حال انجام است.[۱۵۹][۱۶۰]

تعامل‌های شیمیایی

[ویرایش]

ثابت شده که پروتئین mTOR با مولکول‌های زیر تعامل پروتئین-پروتئین دارد:[۱۶۱]

منابع

[ویرایش]
  1. ↑ ۱٫۰ ۱٫۱ ۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000028991 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (Jan 1995). "Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells". J. Biol. Chem. 270 (2): 815–22. doi:10.1074/jbc.270.2.815. PMID 7822316.
  5. ↑ ۵٫۰ ۵٫۱ ۵٫۲ ۵٫۳ ۵٫۴ Brown EJ, Albers MW, Shin TB, Ichikawa K, Keith CT, Lane WS, Schreiber SL (June 1994). "A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex". Nature. 369 (6483): 756–8. Bibcode:1994Natur.369..756B. doi:10.1038/369756a0. PMID 8008069. S2CID 4359651.
  6. ↑ ۶٫۰ ۶٫۱ ۶٫۲ ۶٫۳ ۶٫۴ Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH (July 1994). "RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs". Cell. 78 (1): 35–43. doi:10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID 7518356. S2CID 33647539.
  7. ↑ ۷٫۰ ۷٫۱ ۷٫۲ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (January 1995). "Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells". The Journal of Biological Chemistry. 270 (2): 815–22. doi:10.1074/jbc.270.2.815. PMID 7822316.
  8. ↑ ۸٫۰ ۸٫۱ Mitra A, Luna JI, Marusina AI, Merleev A, Kundu-Raychaudhuri S, Fiorentino D, Raychaudhuri SP, Maverakis E (November 2015). "Dual mTOR Inhibition Is Required to Prevent TGF-β-Mediated Fibrosis: Implications for Scleroderma". The Journal of Investigative Dermatology. 135 (11): 2873–6. doi:10.1038/jid.2015.252. PMC 4640976. PMID 26134944.
  9. ↑ ۹٫۰ ۹٫۱ ۹٫۲ ۹٫۳ ۹٫۴ Lipton JO, Sahin M (October 2014). "The neurology of mTOR". Neuron. 84 (2): 275–291. doi:10.1016/j.neuron.2014.09.034. PMC 4223653. PMID 25374355. The mTOR signaling pathway acts as a molecular systems integrator to support organismal and cellular interactions with the environment. The mTOR pathway regulates homeostasis by directly influencing protein synthesis, transcription, autophagy, metabolism, and organelle biogenesis and maintenance. It is not surprising then that mTOR signaling is implicated in the entire hierarchy of brain function including the proliferation of neural stem cells, the assembly and maintenance of circuits, experience-dependent plasticity and regulation of complex behaviors like feeding, sleep and circadian rhythms. ...
    mTOR function is mediated through two large biochemical complexes defined by their respective protein composition and have been extensively reviewed elsewhere(Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012)(Figure 1B). In brief, common to both mTOR complex 1 (mTORC1) and mTOR complex 2 (mTORC2) are: mTOR itself, mammalian lethal with sec13 protein 8 (mLST8; also known as GβL), and the inhibitory DEP domain containing mTOR-interacting protein (DEPTOR). Specific to mTORC1 is the regulator-associated protein of the mammalian target of rapamycin (Raptor) and proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40)(Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor is essential to mTORC1 activity. The mTORC2 complex includes the rapamycin insensitive companion of mTOR (Rictor), mammalian stress activated MAP kinase-interacting protein 1 (mSIN1), and proteins observed with rictor 1 and 2 (PROTOR 1 and 2)(Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004)(Figure 1B). Rictor and mSIN1 are both critical to mTORC2 function.
    Figure 1: Domain structure of the mTOR kinase and components of mTORC1 and mTORC2
    Figure 2: The mTOR Signaling Pathway
  10. ↑ ۱۰٫۰ ۱۰٫۱ ۱۰٫۲ Hay N, Sonenberg N (August 2004). "Upstream and downstream of mTOR". Genes & Development. 18 (16): 1926–45. doi:10.1101/gad.1212704. PMID 15314020.
  11. ↑ ۱۱٫۰ ۱۱٫۱ ۱۱٫۲ ۱۱٫۳ Yin Y, Hua H, Li M, Liu S, Kong Q, Shao T, Wang J, Luo Y, Wang Q, Luo T, Jiang Y (January 2016). "mTORC2 promotes type I insulin-like growth factor receptor and insulin receptor activation through the tyrosine kinase activity of mTOR". Cell Research. 26 (1): 46–65. doi:10.1038/cr.2015.133. PMC 4816127. PMID 26584640.
  12. ↑ ۱۲٫۰ ۱۲٫۱ ۱۲٫۲ ۱۲٫۳ Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, Hall A, Hall MN (November 2004). "Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive". Nature Cell Biology. 6 (11): 1122–8. doi:10.1038/ncb1183. PMID 15467718. S2CID 13831153.
  13. ↑ ۱۳٫۰ ۱۳٫۱ Heitman J, Movva NR, Hall MN (August 1991). "Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast". Science. 253 (5022): 905–9. Bibcode:1991Sci...253..905H. doi:10.1126/science.1715094. PMID 1715094. S2CID 9937225.
  14. ↑ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, Deuter-Reinhard M, Movva NR, and Hall MN (May 1993). "Target of rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for G1 progression". Cell. 73 (3): 585–596. doi:10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID 8387896. S2CID 42926249.
  15. ↑ Cafferkey R, Young PR, McLaughlin MM, Bergsma DJ, Koltin Y, Sathe GM, Faucette L, Eng WK, Johnson RK, Livi GP (October 1993). "Dominant missense mutations in a novel yeast protein related to mammalian phosphatidylinositol 3-kinase and VPS34 abrogate rapamycin cytotoxicity". Mol Cell Biol. 13 (10): 6012–23. doi:10.1128/MCB.13.10.6012. PMC 364661. PMID 8413204.
  16. ↑ ۱۶٫۰ ۱۶٫۱ Magnuson B, Ekim B, Fingar DC (January 2012). "Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signaling networks". The Biochemical Journal. 441 (1): 1–21. doi:10.1042/BJ20110892. PMID 22168436. S2CID 12932678.
  17. ↑ ۱۷٫۰ ۱۷٫۱ Abraham RT, Wiederrecht GJ (1996). "Immunopharmacology of rapamycin". Annual Review of Immunology. 14: 483–510. doi:10.1146/annurev.immunol.14.1.483. PMID 8717522.
  18. ↑ Bierer BE, Mattila PS, Standaert RF, Herzenberg LA, Burakoff SJ, Crabtree G, Schreiber SL (December 1990). "Two distinct signal transmission pathways in T lymphocytes are inhibited by complexes formed between an immunophilin and either FK506 or rapamycin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (23): 9231–5. Bibcode:1990PNAS...87.9231B. doi:10.1073/pnas.87.23.9231. PMC 55138. PMID 2123553.
  19. ↑ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ, Burakoff SJ, Schreiber SL (October 1990). "Probing immunosuppressant action with a nonnatural immunophilin ligand". Science. 250 (4980): 556–9. Bibcode:1990Sci...250..556B. doi:10.1126/science.1700475. PMID 1700475. S2CID 11123023.
  20. ↑ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ, Koprak SL, Fischer PA, Sigal NH (February 1990). "The immunosuppressive macrolides FK-506 and rapamycin act as reciprocal antagonists in murine T cells". J Immunol. 144 (4): 1418–24. PMID 1689353.
  21. ↑ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, Melino MR, Sigal NH (January 1990). "Distinct mechanisms of suppression of murine T cell activation by the related macrolides FK-506 and rapamycin". J Immunol. 144 (1): 251–8. PMID 1688572.
  22. ↑ Harding MW, Galat A, Uehling DE, Schreiber SL (October 1989). "A receptor for the immunosuppressant FK506 is a cis-trans peptidyl-prolyl isomerase". Nature. 341 (6244): 758–60. Bibcode:1989Natur.341..758H. doi:10.1038/341758a0. PMID 2477715. S2CID 4349152.
  23. ↑ Fretz H, Albers MW, Galat A, Standaert RF, Lane WS, Burakoff SJ, Bierer BE, Schreiber SL (February 1991). "Rapamycin and FK506 binding proteins (immunophilins)". Journal of the American Chemical Society. 113 (4): 1409–1411. doi:10.1021/ja00004a051.
  24. ↑ Liu J, Farmer JD, Lane WS, Friedman J, Weissman I, Schreiber SL (August 1991). "Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes". Cell. 66 (4): 807–15. doi:10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID 1715244. S2CID 22094672.
  25. ↑ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, Deuter-Reinhard M, Movva NR, and Hall MN (May 1993). "Target of rapamycin in yeast, TOR2, is an essential phosphatidylinositol kinase homolog required for G1 progression". Cell. 73 (3): 585–596. doi:10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID 8387896. S2CID 42926249.
  26. ↑ Heitman J (November 2015). "On the discovery of TOR as the target of rapamycin". PLOS Pathogens. 11 (11): e1005245. doi:10.1371/journal.ppat.1005245. PMC 4634758. PMID 26540102.
  27. ↑ "Symbol report for MTOR". HGNC data for MTOR. HUGO Gene Nomenclature Committee. September 1, 2020. Retrieved 2020-12-17.
  28. ↑ Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K (January 2004). "mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways". Biochemical and Biophysical Research Communications. 313 (2): 443–6. doi:10.1016/j.bbrc.2003.07.019. PMID 14684182.
  29. ↑ Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM, Hajjar DP (2019). "Mammalian Target of Rapamycin: A Metabolic Rheostat for Regulating Adipose Tissue Function and Cardiovascular Health". The American Journal of Pathology. 189 (3): 492–501. doi:10.1016/j.ajpath.2018.11.013. PMC 6412382. PMID 30803496.
  30. ↑ Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (August 2006). "Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells". International Journal of Cancer. 119 (4): 757–64. doi:10.1002/ijc.21932. PMID 16550606. S2CID 25454463.
  31. ↑ Kennedy BK, Lamming DW (June 2016). "The Mechanistic Target of Rapamycin: The Grand ConducTOR of Metabolism and Aging". Cell Metabolism. 23 (6): 990–1003. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876. PMID 27304501.
  32. ↑ Huang S, Houghton PJ (December 2001). "Mechanisms of resistance to rapamycins". Drug Resistance Updates. 4 (6): 378–91. doi:10.1054/drup.2002.0227. PMID 12030785.
  33. ↑ ۳۳٫۰ ۳۳٫۱ Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). "Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance". Cancer Biology & Therapy. 2 (3): 222–32. doi:10.4161/cbt.2.3.360. PMID 12878853.
  34. ↑ Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (February 2006). "TOR signaling in growth and metabolism". Cell. 124 (3): 471–84. doi:10.1016/j.cell.2006.01.016. PMID 16469695.
  35. ↑ Betz C, Hall MN (November 2013). "Where is mTOR and what is it doing there?". The Journal of Cell Biology. 203 (4): 563–74. doi:10.1083/jcb.201306041. PMC 3840941. PMID 24385483.
  36. ↑ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (August 2013). "Rheb and Rags come together at the lysosome to activate mTORC1". Biochemical Society Transactions. 41 (4): 951–5. doi:10.1042/bst20130037. PMID 23863162. S2CID 8237502.
  37. ↑ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (September 2012). "Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease". Trends in Molecular Medicine. 18 (9): 524–33. doi:10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID 22749019.
  38. ↑ ۳۸٫۰ ۳۸٫۱ ۳۸٫۲ ۳۸٫۳ ۳۸٫۴ ۳۸٫۵ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (July 2002). "mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery". Cell. 110 (2): 163–75. doi:10.1016/S0092-8674(02)00808-5. PMID 12150925.
  39. ↑ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (April 2003). "GbetaL, a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR". Molecular Cell. 11 (4): 895–904. doi:10.1016/S1097-2765(03)00114-X. PMID 12718876.
  40. ↑ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J (November 2001). "Phosphatidic acid-mediated mitogenic activation of mTOR signaling". Science. 294 (5548): 1942–5. Bibcode:2001Sci...294.1942F. doi:10.1126/science.1066015. PMID 11729323. S2CID 44444716.
  41. ↑ Bond P (March 2016). "Regulation of mTORC1 by growth factors, energy status, amino acids and mechanical stimuli at a glance". J. Int. Soc. Sports Nutr. 13: 8. doi:10.1186/s12970-016-0118-y. PMC 4774173. PMID 26937223.
  42. ↑ ۴۲٫۰ ۴۲٫۱ ۴۲٫۲ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (September 2006). "mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s". Current Biology. 16 (18): 1865–70. doi:10.1016/j.cub.2006.08.001. PMID 16919458.
  43. ↑ ۴۳٫۰ ۴۳٫۱ ۴۳٫۲ ۴۳٫۳ ۴۳٫۴ Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (July 2004). "Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton". Current Biology. 14 (14): 1296–302. doi:10.1016/j.cub.2004.06.054. PMID 15268862.
  44. ↑ Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, Frieden M, Demaurex N, Hall MN (July 2013). "Feature Article: mTOR complex 2-Akt signaling at mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) regulates mitochondrial physiology". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (31): 12526–34. doi:10.1073/pnas.1302455110. PMC 3732980. PMID 23852728.
  45. ↑ ۴۵٫۰ ۴۵٫۱ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (February 2005). "Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex". Science. 307 (5712): 1098–101. Bibcode:2005Sci...307.1098S. doi:10.1126/science.1106148. PMID 15718470. S2CID 45837814.
  46. ↑ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter GF, Holmes AB, Gaffney PR, Reese CB, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins PT (January 1998). "Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B". Science. 279 (5351): 710–4. Bibcode:1998Sci...279..710S. doi:10.1126/science.279.5351.710. PMID 9445477.
  47. ↑ ۴۷٫۰ ۴۷٫۱ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA (March 2012). "Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity". Science. 335 (6076): 1638–43. Bibcode:2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615.
  48. ↑ Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN (March 2011). "Activation of mTORC2 by association with the ribosome". Cell. 144 (5): 757–68. doi:10.1016/j.cell.2011.02.014. PMID 21376236.
  49. ↑ Zhang F, Zhang X, Li M, Chen P, Zhang B, Guo H, Cao W, Wei X, Cao X, Hao X, Zhang N (November 2010). "mTOR complex component Rictor interacts with PKCzeta and regulates cancer cell metastasis". Cancer Research. 70 (22): 9360–70. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0207. PMID 20978191.
  50. ↑ Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC, Burds AA, Kalaany NY, Moffat J, Brown M, Fitzgerald KJ, Sabatini DM (December 2006). "Ablation in mice of the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha, but not S6K1". Developmental Cell. 11 (6): 859–71. doi:10.1016/j.devcel.2006.10.007. PMID 17141160.
  51. ↑ Gu Y, Lindner J, Kumar A, Yuan W, Magnuson MA (March 2011). "Rictor/mTORC2 is essential for maintaining a balance between beta-cell proliferation and cell size". Diabetes. 60 (3): 827–37. doi:10.2337/db10-1194. PMC 3046843. PMID 21266327.
  52. ↑ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, Mihaylova MM, Peng T, Ferreira J, Neretti N, Salomon A, Sabatini DM, Gruppuso PA (January 2014). "Hepatic signaling by the mechanistic target of rapamycin complex 2 (mTORC2)". FASEB Journal. 28 (1): 300–15. doi:10.1096/fj.13-237743. PMC 3868844. PMID 24072782.
  53. ↑ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK, Magnuson MA, Harris TE (June 2010). "Fat cell-specific ablation of rictor in mice impairs insulin-regulated fat cell and whole-body glucose and lipid metabolism". Diabetes. 59 (6): 1397–406. doi:10.2337/db09-1061. PMC 2874700. PMID 20332342.
  54. ↑ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, Baar EL, Yilmaz OH, Hutchins A, Gultekin Y, Gaither R, Sabatini DM (October 2014). "Depletion of Rictor, an essential protein component of mTORC2, decreases male lifespan". Aging Cell. 13 (5): 911–7. doi:10.1111/acel.12256. PMC 4172536. PMID 25059582.
  55. ↑ Feldman ME, Apsel B, Uotila A, Loewith R, Knight ZA, Ruggero D, Shokat KM (February 2009). "Active-site inhibitors of mTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1 and mTORC2". PLOS Biology. 7 (2): e38. doi:10.1371/journal.pbio.1000038. PMC 2637922. PMID 19209957.
  56. ↑ Wu JJ, Liu J, Chen EB, Wang JJ, Cao L, Narayan N, Fergusson MM, Rovira II, Allen M, Springer DA, Lago CU, Zhang S, DuBois W, Ward T, deCabo R, Gavrilova O, Mock B, Finkel T (September 2013). "Increased mammalian lifespan and a segmental and tissue-specific slowing of aging after genetic reduction of mTOR expression". Cell Reports. 4 (5): 913–20. doi:10.1016/j.celrep.2013.07.030. PMC 3784301. PMID 23994476.
  57. ↑ Lawlor MA, Mora A, Ashby PR, Williams MR, Murray-Tait V, Malone L, Prescott AR, Lucocq JM, Alessi DR (July 2002). "Essential role of PDK1 in regulating cell size and development in mice". The EMBO Journal. 21 (14): 3728–38. doi:10.1093/emboj/cdf387. PMC 126129. PMID 12110585.
  58. ↑ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings BA (April 2004). "Physiological functions of protein kinase B/Akt". Biochemical Society Transactions. 32 (Pt 2): 350–4. doi:10.1042/BST0320350. PMID 15046607.
  59. ↑ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Ishii N, Minamino T (2013-01-01). "Haploinsufficiency of akt1 prolongs the lifespan of mice". PLOS ONE. 8 (7): e69178. Bibcode:2013PLoSO...869178N. doi:10.1371/journal.pone.0069178. PMC 3728301. PMID 23935948.
  60. ↑ Crespo JL, Hall MN (December 2002). "Elucidating TOR signaling and rapamycin action: lessons from Saccharomyces cerevisiae". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 66 (4): 579–91, table of contents. doi:10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002. PMC 134654. PMID 12456783.
  61. ↑ Peter GJ, Düring L, Ahmed A (March 2006). "Carbon catabolite repression regulates amino acid permeases in Saccharomyces cerevisiae via the TOR signaling pathway". The Journal of Biological Chemistry. 281 (9): 5546–52. doi:10.1074/jbc.M513842200. PMID 16407266.
  62. ↑ ۶۲٫۰ ۶۲٫۱ Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD, Kennedy BK, Fields S (January 2006). "Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling". Genes & Development. 20 (2): 174–84. doi:10.1101/gad.1381406. PMC 1356109. PMID 16418483.
  63. ↑ ۶۳٫۰ ۶۳٫۱ Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (November 2005). "Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients". Science. 310 (5751): 1193–6. Bibcode:2005Sci...310.1193K. doi:10.1126/science.1115535. PMID 16293764. S2CID 42188272.
  64. ↑ Jia K, Chen D, Riddle DL (August 2004). "The TOR pathway interacts with the insulin signaling pathway to regulate C. elegans larval development, metabolism and life span". Development. 131 (16): 3897–906. doi:10.1242/dev.01255. PMID 15253933.
  65. ↑ Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S (May 2004). "Regulation of lifespan in Drosophila by modulation of genes in the TOR signaling pathway". Current Biology. 14 (10): 885–90. doi:10.1016/j.cub.2004.03.059. PMC 2754830. PMID 15186745.
  66. ↑ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (July 2009). "Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice". Nature. 460 (7253): 392–5. Bibcode:2009Natur.460..392H. doi:10.1038/nature08221. PMC 2786175. PMID 19587680.
  67. ↑ Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Fernandez E, Flurkey K, Han M, Javors MA, Li X, Nadon NL, Nelson JF, Pletcher S, Salmon AB, Sharp ZD, Van Roekel S, Winkleman L, Strong R (June 2014). "Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction". Aging Cell. 13 (3): 468–77. doi:10.1111/acel.12194. PMC 4032600. PMID 24341993.
  68. ↑ Fok WC, Chen Y, Bokov A, Zhang Y, Salmon AB, Diaz V, Javors M, Wood WH, Zhang Y, Becker KG, Pérez VI, Richardson A (2014-01-01). "Mice fed rapamycin have an increase in lifespan associated with major changes in the liver transcriptome". PLOS ONE. 9 (1): e83988. Bibcode:2014PLoSO...983988F. doi:10.1371/journal.pone.0083988. PMC 3883653. PMID 24409289.
  69. ↑ Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW (July 2016). "Intermittent Administration of Rapamycin Extends the Life Span of Female C57BL/6J Mice". The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 71 (7): 876–81. doi:10.1093/gerona/glw064. PMC 4906329. PMID 27091134.
  70. ↑ Popovich IG, Anisimov VN, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Tyndyk ML, Yurova MN, Blagosklonny MV (May 2014). "Lifespan extension and cancer prevention in HER-2/neu transgenic mice treated with low intermittent doses of rapamycin". Cancer Biology & Therapy. 15 (5): 586–92. doi:10.4161/cbt.28164. PMC 4026081. PMID 24556924.
  71. ↑ Baar EL, Carbajal KA, Ong IM, Lamming DW (February 2016). "Sex- and tissue-specific changes in mTOR signaling with age in C57BL/6J mice". Aging Cell. 15 (1): 155–66. doi:10.1111/acel.12425. PMC 4717274. PMID 26695882.
  72. ↑ Caron A, Richard D, Laplante M (Jul 2015). "The Roles of mTOR Complexes in Lipid Metabolism". Annual Review of Nutrition. 35: 321–48. doi:10.1146/annurev-nutr-071714-034355. PMID 26185979.
  73. ↑ Cota D, Proulx K, Smith KA, Kozma SC, Thomas G, Woods SC, Seeley RJ (May 2006). "Hypothalamic mTOR signaling regulates food intake". Science. 312 (5775): 927–30. Bibcode:2006Sci...312..927C. doi:10.1126/science.1124147. PMID 16690869. S2CID 6526786.
  74. ↑ ۷۴٫۰ ۷۴٫۱ Kriete A, Bosl WJ, Booker G (June 2010). "Rule-based cell systems model of aging using feedback loop motifs mediated by stress responses". PLOS Computational Biology. 6 (6): e1000820. Bibcode:2010PLSCB...6E0820K. doi:10.1371/journal.pcbi.1000820. PMC 2887462. PMID 20585546.
  75. ↑ ۷۵٫۰ ۷۵٫۱ Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, Aponte AM, Shen RF, Balaban RS, Finkel T (September 2006). "The mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway regulates mitochondrial oxygen consumption and oxidative capacity". The Journal of Biological Chemistry. 281 (37): 27643–52. doi:10.1074/jbc.M603536200. PMID 16847060.
  76. ↑ Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, Nurgozhin T (2020). "Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research". Nutrients. 12 (5): 1344. doi:10.3390/nu12051344. PMC 7285205. PMID 32397145.
  77. ↑ ۷۷٫۰ ۷۷٫۱ Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, Patil CK, Campisi J (2015). "MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation". Nature Cell Biology. 17 (8): 1049–1061. doi:10.1038/ncb3195. PMC 4691706. PMID 26147250.
  78. ↑ Wang R, Yu Z, Sunchu B, Perez VI (2017). "Rapamycin inhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism". Aging Cell. 16 (3): 564–574. doi:10.1111/acel.12587. PMC 5418203. PMID 28371119.
  79. ↑ Wang R, Sunchu B, Perez VI (2017). "Rapamycin and the inhibition of the secretory phenotype". Experimental Gerontology. 94: 89–92. doi:10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID 28167236. S2CID 4960885.
  80. ↑ Weichhart T (2018). "mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review". Gerontology. 84 (2): 127–134. doi:10.1159/000484629. PMC 6089343. PMID 29190625.
  81. ↑ Xu K, Liu P, Wei W (December 2014). "mTOR signaling in tumorigenesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1846 (2): 638–54. doi:10.1016/j.bbcan.2014.10.007. PMC 4261029. PMID 25450580.
  82. ↑ Guertin DA, Sabatini DM (August 2005). "An expanding role for mTOR in cancer". Trends in Molecular Medicine. 11 (8): 353–61. doi:10.1016/j.molmed.2005.06.007. PMID 16002336.
  83. ↑ Pópulo H, Lopes JM, Soares P (2012). "The mTOR signalling pathway in human cancer". International Journal of Molecular Sciences. 13 (2): 1886–918. doi:10.3390/ijms13021886. PMC 3291999. PMID 22408430.
  84. ↑ Easton JB, Houghton PJ (October 2006). "mTOR and cancer therapy". Oncogene. 25 (48): 6436–46. doi:10.1038/sj.onc.1209886. PMID 17041628.
  85. ↑ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (January 2011). "mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 12 (1): 21–35. doi:10.1038/nrm3025. PMC 3390257. PMID 21157483.
  86. ↑ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, Czernin J, Sawyers CL (January 2006). "Hypoxia-inducible factor determines sensitivity to inhibitors of mTOR in kidney cancer". Nature Medicine. 12 (1): 122–7. doi:10.1038/nm1337. PMID 16341243. S2CID 1853822.
  87. ↑ Nemazanyy I, Espeillac C, Pende M, Panasyuk G (August 2013). "Role of PI3K, mTOR and Akt2 signalling in hepatic tumorigenesis via the control of PKM2 expression". Biochemical Society Transactions. 41 (4): 917–22. doi:10.1042/BST20130034. PMID 23863156.
  88. ↑ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, Cotrina ML, Rosoklija G, Sosunov A, Sonders MS, Kanter E, Castagna C, Yamamoto A, Yue Z, Arancio O, Peterson BS, Champagne F, Dwork AJ, Goldman J, Sulzer D (September 2014). "Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits". Neuron. 83 (5): 1131–43. doi:10.1016/j.neuron.2014.07.040. PMC 4159743. PMID 25155956.
  89. ↑ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, Valli A, Fuchs C, Hengstschläger M (June 2008). "The mTOR pathway and its role in human genetic diseases". Mutation Research. 659 (3): 284–92. doi:10.1016/j.mrrev.2008.06.001. PMID 18598780.
  90. ↑ Li X, Alafuzoff I, Soininen H, Winblad B, Pei JJ (August 2005). "Levels of mTOR and its downstream targets 4E-BP1, eEF2, and eEF2 kinase in relationships with tau in Alzheimer's disease brain". The FEBS Journal. 272 (16): 4211–20. doi:10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID 16098202. S2CID 43085490.
  91. ↑ Chano T, Okabe H, Hulette CM (September 2007). "RB1CC1 insufficiency causes neuronal atrophy through mTOR signaling alteration and involved in the pathology of Alzheimer's diseases". Brain Research. 1168 (1168): 97–105. doi:10.1016/j.brainres.2007.06.075. PMID 17706618. S2CID 54255848.
  92. ↑ Selkoe DJ (September 2008). "Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synaptic plasticity and behavior". Behavioural Brain Research. 192 (1): 106–13. doi:10.1016/j.bbr.2008.02.016. PMC 2601528. PMID 18359102.
  93. ↑ ۹۳٫۰ ۹۳٫۱ Oddo S (January 2012). "The role of mTOR signaling in Alzheimer disease". Frontiers in Bioscience. 4 (1): 941–52. doi:10.2741/s310. PMC 4111148. PMID 22202101.
  94. ↑ ۹۴٫۰ ۹۴٫۱ An WL, Cowburn RF, Li L, Braak H, Alafuzoff I, Iqbal K, Iqbal IG, Winblad B, Pei JJ (August 2003). "Up-regulation of phosphorylated/activated p70 S6 kinase and its relationship to neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease". The American Journal of Pathology. 163 (2): 591–607. doi:10.1016/S0002-9440(10)63687-5. PMC 1868198. PMID 12875979.
  95. ↑ Zhang F, Beharry ZM, Harris TE, Lilly MB, Smith CD, Mahajan S, Kraft AS (May 2009). "PIM1 protein kinase regulates PRAS40 phosphorylation and mTOR activity in FDCP1 cells". Cancer Biology & Therapy. 8 (9): 846–53. doi:10.4161/cbt.8.9.8210. PMID 19276681.
  96. ↑ Koo EH, Squazzo SL (July 1994). "Evidence that production and release of amyloid beta-protein involves the endocytic pathway". The Journal of Biological Chemistry. 269 (26): 17386–9. doi:10.1016/S0021-9258(17)32449-3. PMID 8021238.
  97. ↑ ۹۷٫۰ ۹۷٫۱ ۹۷٫۲ Caccamo A, Majumder S, Richardson A, Strong R, Oddo S (April 2010). "Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments". The Journal of Biological Chemistry. 285 (17): 13107–20. doi:10.1074/jbc.M110.100420. PMC 2857107. PMID 20178983.
  98. ↑ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G, Barc-Pain S, Perault-Pochat MC, Gil R, Pradier L, Hugon J (July 2005). "mTOR/p70S6k signalling alteration by Abeta exposure as well as in APP-PS1 transgenic models and in patients with Alzheimer's disease". Journal of Neurochemistry. 94 (1): 215–25. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x. PMID 15953364. S2CID 8464608.
  99. ↑ ۹۹٫۰ ۹۹٫۱ ۹۹٫۲ ۹۹٫۳ Caccamo A, Maldonado MA, Majumder S, Medina DX, Holbein W, Magrí A, Oddo S (March 2011). "Naturally secreted amyloid-beta increases mammalian target of rapamycin (mTOR) activity via a PRAS40-mediated mechanism". The Journal of Biological Chemistry. 286 (11): 8924–32. doi:10.1074/jbc.M110.180638. PMC 3058958. PMID 21266573.
  100. ↑ Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR, Lindquist RA, Kang SA, Spooner E, Carr SA, Sabatini DM (March 2007). "PRAS40 is an insulin-regulated inhibitor of the mTORC1 protein kinase". Molecular Cell. 25 (6): 903–15. doi:10.1016/j.molcel.2007.03.003. PMID 17386266.
  101. ↑ Wang L, Harris TE, Roth RA, Lawrence JC (July 2007). "PRAS40 regulates mTORC1 kinase activity by functioning as a direct inhibitor of substrate binding". The Journal of Biological Chemistry. 282 (27): 20036–44. doi:10.1074/jbc.M702376200. PMID 17510057.
  102. ↑ Pei JJ, Hugon J (December 2008). "mTOR-dependent signalling in Alzheimer's disease". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 12 (6B): 2525–32. doi:10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. PMC 3828871. PMID 19210753.
  103. ↑ Meske V, Albert F, Ohm TG (January 2008). "Coupling of mammalian target of rapamycin with phosphoinositide 3-kinase signaling pathway regulates protein phosphatase 2A- and glycogen synthase kinase-3 -dependent phosphorylation of Tau". The Journal of Biological Chemistry. 283 (1): 100–9. doi:10.1074/jbc.M704292200. PMID 17971449.
  104. ↑ Janssens V, Goris J (February 2001). "Protein phosphatase 2A: a highly regulated family of serine/threonine phosphatases implicated in cell growth and signalling". The Biochemical Journal. 353 (Pt 3): 417–39. doi:10.1042/0264-6021:3530417. PMC 1221586. PMID 11171037.
  105. ↑ Morita T, Sobue K (October 2009). "Specification of neuronal polarity regulated by local translation of CRMP2 and Tau via the mTOR-p70S6K pathway". The Journal of Biological Chemistry. 284 (40): 27734–45. doi:10.1074/jbc.M109.008177. PMC 2785701. PMID 19648118.
  106. ↑ Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, Lutz B, Maldonado R, Ozaita A (September 2009). "Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling". Nature Neuroscience. 12 (9): 1152–8. doi:10.1038/nn.2369. PMID 19648913. S2CID 9584832.
  107. ↑ Tischmeyer W, Schicknick H, Kraus M, Seidenbecher CI, Staak S, Scheich H, Gundelfinger ED (August 2003). "Rapamycin-sensitive signalling in long-term consolidation of auditory cortex-dependent memory". The European Journal of Neuroscience. 18 (4): 942–50. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x. PMID 12925020. S2CID 2780242.
  108. ↑ Hoeffer CA, Klann E (February 2010). "mTOR signaling: at the crossroads of plasticity, memory and disease". Trends in Neurosciences. 33 (2): 67–75. doi:10.1016/j.tins.2009.11.003. PMC 2821969. PMID 19963289.
  109. ↑ Kelleher RJ, Govindarajan A, Jung HY, Kang H, Tonegawa S (February 2004). "Translational control by MAPK signaling in long-term synaptic plasticity and memory". Cell. 116 (3): 467–79. doi:10.1016/S0092-8674(04)00115-1. PMID 15016380.
  110. ↑ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, Zhou Y, Li W, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ (August 2008). "Reversal of learning deficits in a Tsc2+/- mouse model of tuberous sclerosis". Nature Medicine. 14 (8): 843–8. doi:10.1038/nm1788. PMC 2664098. PMID 18568033.
  111. ↑ Moreno JA, Radford H, Peretti D, Steinert JR, Verity N, Martin MG, Halliday M, Morgan J, Dinsdale D, Ortori CA, Barrett DA, Tsaytler P, Bertolotti A, Willis AE, Bushell M, Mallucci GR (May 2012). "Sustained translational repression by eIF2α-P mediates prion neurodegeneration". Nature. 485 (7399): 507–11. Bibcode:2012Natur.485..507M. doi:10.1038/nature11058. PMC 3378208. PMID 22622579.
  112. ↑ Díaz-Troya S, Pérez-Pérez ME, Florencio FJ, Crespo JL (October 2008). "The role of TOR in autophagy regulation from yeast to plants and mammals". Autophagy. 4 (7): 851–65. doi:10.4161/auto.6555. PMID 18670193.
  113. ↑ McCray BA, Taylor JP (December 2008). "The role of autophagy in age-related neurodegeneration". Neuro-Signals. 16 (1): 75–84. doi:10.1159/000109761. PMID 18097162.
  114. ↑ Nedelsky NB, Todd PK, Taylor JP (December 2008). "Autophagy and the ubiquitin-proteasome system: collaborators in neuroprotection". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1782 (12): 691–9. doi:10.1016/j.bbadis.2008.10.002. PMC 2621359. PMID 18930136.
  115. ↑ Rubinsztein DC (October 2006). "The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration". Nature. 443 (7113): 780–6. Bibcode:2006Natur.443..780R. doi:10.1038/nature05291. PMID 17051204. S2CID 4411895.
  116. ↑ Oddo S (April 2008). "The ubiquitin-proteasome system in Alzheimer's disease". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 12 (2): 363–73. doi:10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x. PMC 3822529. PMID 18266959.
  117. ↑ Li X, Li H, Li XJ (November 2008). "Intracellular degradation of misfolded proteins in polyglutamine neurodegenerative diseases". Brain Research Reviews. 59 (1): 245–52. doi:10.1016/j.brainresrev.2008.08.003. PMC 2577582. PMID 18773920.
  118. ↑ Caccamo A, Majumder S, Deng JJ, Bai Y, Thornton FB, Oddo S (October 2009). "Rapamycin rescues TDP-43 mislocalization and the associated low molecular mass neurofilament instability". The Journal of Biological Chemistry. 284 (40): 27416–24. doi:10.1074/jbc.M109.031278. PMC 2785671. PMID 19651785.
  119. ↑ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, Scaravilli F, Easton DF, Duden R, O'Kane CJ, Rubinsztein DC (June 2004). "Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease". Nature Genetics. 36 (6): 585–95. doi:10.1038/ng1362. PMID 15146184.
  120. ↑ Rami A (October 2009). "Review: autophagy in neurodegeneration: firefighter and/or incendiarist?". Neuropathology and Applied Neurobiology. 35 (5): 449–61. doi:10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x. PMID 19555462.
  121. ↑ Völkl, Simon, et al. "Hyperactive mTOR pathway promotes lymphoproliferation and abnormal differentiation in autoimmune lymphoproliferative syndrome." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  122. ↑ Arenas, Daniel J., et al. "Increased mTOR activation in idiopathic multicentric Castleman disease." Blood 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  123. ↑ El-Salem, Mouna, et al. "Constitutive activation of mTOR signaling pathway in post-transplant lymphoproliferative disorders." Laboratory Investigation 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  124. ↑ ۱۲۴٫۰ ۱۲۴٫۱ ۱۲۴٫۲ ۱۲۴٫۳ Brook MS, Wilkinson DJ, Phillips BE, Perez-Schindler J, Philp A, Smith K, Atherton PJ (January 2016). "Skeletal muscle homeostasis and plasticity in youth and ageing: impact of nutrition and exercise". Acta Physiologica. 216 (1): 15–41. doi:10.1111/apha.12532. PMC 4843955. PMID 26010896.
  125. ↑ ۱۲۵٫۰ ۱۲۵٫۱ Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (April 2016). "Muscle wasting and aging: Experimental models, fatty infiltrations, and prevention" (PDF). Molecular Aspects of Medicine. 50: 56–87. doi:10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID 27106402. S2CID 29717535.
  126. ↑ Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL, Rasmussen BB (April 2009). "Nutritional and contractile regulation of human skeletal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling". Journal of Applied Physiology. 106 (4): 1374–84. doi:10.1152/japplphysiol.91397.2008. PMC 2698645. PMID 19150856.
  127. ↑ Salto R, Vílchez JD, Girón MD, Cabrera E, Campos N, Manzano M, Rueda R, López-Pedrosa JM (2015). "β-Hydroxy-β-Methylbutyrate (HMB) Promotes Neurite Outgrowth in Neuro2a Cells". PLOS ONE. 10 (8): e0135614. Bibcode:2015PLoSO..1035614S. doi:10.1371/journal.pone.0135614. PMC 4534402. PMID 26267903.
  128. ↑ Kougias DG, Nolan SO, Koss WA, Kim T, Hankosky ER, Gulley JM, Juraska JM (April 2016). "Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate ameliorates aging effects in the dendritic tree of pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex of both male and female rats". Neurobiology of Aging. 40: 78–85. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID 26973106. S2CID 3953100.
  129. ↑ ۱۲۹٫۰ ۱۲۹٫۱ Phillips SM (May 2014). "A brief review of critical processes in exercise-induced muscular hypertrophy". Sports Med. 44 Suppl 1: S71–S77. doi:10.1007/s40279-014-0152-3. PMC 4008813. PMID 24791918.
  130. ↑ ۱۳۰٫۰ ۱۳۰٫۱ ۱۳۰٫۲ ۱۳۰٫۳ ۱۳۰٫۴ ۱۳۰٫۵ Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T, Deretic V (April 2018). "Galectins Control mTOR in Response to Endomembrane Damage". Molecular Cell. 70 (1): 120–135.e8. doi:10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935. PMID 29625033.
  131. ↑ Noda T, Ohsumi Y (February 1998). "Tor, a phosphatidylinositol kinase homologue, controls autophagy in yeast". The Journal of Biological Chemistry. 273 (7): 3963–6. doi:10.1074/jbc.273.7.3963. PMID 9461583.
  132. ↑ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V, Cameroni E, De Virgilio C (July 2005). "The TOR and EGO protein complexes orchestrate microautophagy in yeast". Molecular Cell. 19 (1): 15–26. doi:10.1016/j.molcel.2005.05.020. PMID 15989961.
  133. ↑ ۱۳۳٫۰ ۱۳۳٫۱ Ganley IG, Lam du H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X (May 2009). "ULK1.ATG13.FIP200 complex mediates mTOR signaling and is essential for autophagy". The Journal of Biological Chemistry. 284 (18): 12297–305. doi:10.1074/jbc.M900573200. PMC 2673298. PMID 19258318.
  134. ↑ ۱۳۴٫۰ ۱۳۴٫۱ Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH (April 2009). "ULK-Atg13-FIP200 complexes mediate mTOR signaling to the autophagy machinery". Molecular Biology of the Cell. 20 (7): 1992–2003. doi:10.1091/mbc.e08-12-1249. PMC 2663920. PMID 19225151.
  135. ↑ ۱۳۵٫۰ ۱۳۵٫۱ Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, Kishi C, Takamura A, Miura Y, Iemura S, Natsume T, Takehana K, Yamada N, Guan JL, Oshiro N, Mizushima N (April 2009). "Nutrient-dependent mTORC1 association with the ULK1-Atg13-FIP200 complex required for autophagy". Molecular Biology of the Cell. 20 (7): 1981–91. doi:10.1091/mbc.e08-12-1248. PMC 2663915. PMID 19211835.
  136. ↑ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T (March 2015). "Selective autophagy: lysophagy". Methods. 75: 128–32. doi:10.1016/j.ymeth.2014.12.014. PMID 25542097.
  137. ↑ Fraiberg M, Elazar Z (October 2016). "A TRIM16-Galactin3 Complex Mediates Autophagy of Damaged Endomembranes". Developmental Cell. 39 (1): 1–2. doi:10.1016/j.devcel.2016.09.025. PMID 27728777.
  138. ↑ ۱۳۸٫۰ ۱۳۸٫۱ ۱۳۸٫۲ Chauhan S, Kumar S, Jain A, Ponpuak M, Mudd MH, Kimura T, Choi SW, Peters R, Mandell M, Bruun JA, Johansen T, Deretic V (October 2016). "TRIMs and Galectins Globally Cooperate and TRIM16 and Galectin-3 Co-direct Autophagy in Endomembrane Damage Homeostasis". Developmental Cell. 39 (1): 13–27. doi:10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201. PMID 27693506.
  139. ↑ Nishimura T, Kaizuka T, Cadwell K, Sahani MH, Saitoh T, Akira S, Virgin HW, Mizushima N (March 2013). "FIP200 regulates targeting of Atg16L1 to the isolation membrane". EMBO Reports. 14 (3): 284–91. doi:10.1038/embor.2013.6. PMC 3589088. PMID 23392225.
  140. ↑ Gammoh N, Florey O, Overholtzer M, Jiang X (February 2013). "Interaction between FIP200 and ATG16L1 distinguishes ULK1 complex-dependent and -independent autophagy". Nature Structural & Molecular Biology. 20 (2): 144–9. doi:10.1038/nsmb.2475. PMC 3565010. PMID 23262492.
  141. ↑ ۱۴۱٫۰ ۱۴۱٫۱ ۱۴۱٫۲ Fujita N, Morita E, Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T, Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Iwai K, Tokunaga F, Saito K, Ishibashi K, Akira S, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T (October 2013). "Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin". The Journal of Cell Biology. 203 (1): 115–28. doi:10.1083/jcb.201304188. PMC 3798248. PMID 24100292.
  142. ↑ Park JM, Jung CH, Seo M, Otto NM, Grunwald D, Kim KH, Moriarity B, Kim YM, Starker C, Nho RS, Voytas D, Kim DH (2016-03-03). "The ULK1 complex mediates MTORC1 signaling to the autophagy initiation machinery via binding and phosphorylating ATG14". Autophagy. 12 (3): 547–64. doi:10.1080/15548627.2016.1140293. PMC 4835982. PMID 27046250.
  143. ↑ Dooley HC, Razi M, Polson HE, Girardin SE, Wilson MI, Tooze SA (July 2014). "WIPI2 links LC3 conjugation with PI3P, autophagosome formation, and pathogen clearance by recruiting Atg12-5-16L1". Molecular Cell. 55 (2): 238–52. doi:10.1016/j.molcel.2014.05.021. PMC 4104028. PMID 24954904.
  144. ↑ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (February 2011). "AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1". Nature Cell Biology. 13 (2): 132–41. doi:10.1038/ncb2152. PMC 3987946. PMID 21258367.
  145. ↑ Kim J, Kim YC, Fang C, Russell RC, Kim JH, Fan W, Liu R, Zhong Q, Guan KL (January 2013). "Differential regulation of distinct Vps34 complexes by AMPK in nutrient stress and autophagy". Cell. 152 (1–2): 290–303. doi:10.1016/j.cell.2012.12.016. PMC 3587159. PMID 23332761.
  146. ↑ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ (April 2008). "AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint". Molecular Cell. 30 (2): 214–26. doi:10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027. PMID 18439900.
  147. ↑ Inoki K, Zhu T, Guan KL (November 2003). "TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival". Cell. 115 (5): 577–90. doi:10.1016/S0092-8674(03)00929-2. PMID 14651849.
  148. ↑ Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, Hamasaki M, Murakami A, Kawawaki J, Iwai K, Saeki Y, Yoshimori T, Matsuda N, Tanaka K (August 2017). "FBXO27 directs damaged lysosomes for autophagy". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (32): 8574–8579. doi:10.1073/pnas.1702615114. PMC 5559013. PMID 28743755.
  149. ↑ Jimenez SA, Cronin PM, Koenig AS, O'Brien MS, Castro SV (15 February 2012). Varga J, Talavera F, Goldberg E, Mechaber AJ, Diamond HS (eds.). "Scleroderma". Medscape Reference. WebMD. Retrieved 5 March 2014.
  150. ↑ Hajj-ali RA (June 2013). "Systemic Sclerosis". Merck Manual Professional. Merck Sharp & Dohme Corp. Retrieved 5 March 2014.
  151. ↑ "Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors in solid tumours". Pharmaceutical Journal (به انگلیسی). Retrieved 2018-10-18.
  152. ↑ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (August 2006). "Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents". Nature Reviews. Drug Discovery (به انگلیسی). 5 (8): 671–88. doi:10.1038/nrd2062. PMID 16883305. S2CID 27952376.
  153. ↑ Hasty P (February 2010). "Rapamycin: the cure for all that ails". Journal of Molecular Cell Biology. 2 (1): 17–9. doi:10.1093/jmcb/mjp033. PMID 19805415.
  154. ↑ Bové J, Martínez-Vicente M, Vila M (August 2011). "Fighting neurodegeneration with rapamycin: mechanistic insights". Nature Reviews. Neuroscience. 12 (8): 437–52. doi:10.1038/nrn3068. PMID 21772323. S2CID 205506774.
  155. ↑ Mannick JB, Morris M, Hockey HP, Roma G, Beibel M, Kulmatycki K, Watkins M, Shavlakadze T, Zhou W, Quinn D, Glass DJ, Klickstein LB (July 2018). "TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly". Science Translational Medicine. 10 (449): eaaq1564. doi:10.1126/scitranslmed.aaq1564. PMID 29997249.
  156. ↑ Estrela JM, Ortega A, Mena S, Rodriguez ML, Asensi M (2013). "Pterostilbene: Biomedical applications". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 50 (3): 65–78. doi:10.3109/10408363.2013.805182. PMID 23808710. S2CID 45618964.
  157. ↑ McCubrey JA, Lertpiriyapong K, Steelman LS, Abrams SL, Yang LV, Murata RM, et al. (June 2017). "Effects of resveratrol, curcumin, berberine and other nutraceuticals on aging, cancer development, cancer stem cells and microRNAs". Aging. 9 (6): 1477–1536. doi:10.18632/aging.101250. PMC 5509453. PMID 28611316.
  158. ↑ Malavolta M, Bracci M, Santarelli L, Sayeed MA, Pierpaoli E, Giacconi R, et al. (2018). "Inducers of Senescence, Toxic Compounds, and Senolytics: The Multiple Faces of Nrf2-Activating Phytochemicals in Cancer Adjuvant Therapy". Mediators of Inflammation. 2018: 4159013. doi:10.1155/2018/4159013. PMC 5829354. PMID 29618945.
  159. ↑ Gómez-Linton DR, Alavez S, Alarcón-Aguilar A, López-Diazguerrero NE, Konigsberg M, Pérez-Flores LJ (October 2019). "Some naturally occurring compounds that increase longevity and stress resistance in model organisms of aging". Biogerontology. 20 (5): 583–603. doi:10.1007/s10522-019-09817-2. PMID 31187283. S2CID 184483900.
  160. ↑ Li W, Qin L, Feng R, Hu G, Sun H, He Y, Zhang R (July 2019). "Emerging senolytic agents derived from natural products". Mechanisms of Ageing and Development. 181: 1–6. doi:10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID 31077707. S2CID 147704626.
  161. ↑ "mTOR protein interactors". Human Protein Reference Database. Johns Hopkins University and the Institute of Bioinformatics. Archived from the original on 28 June 2015. Retrieved 2010-12-06.
  162. ↑ Kumar V, Sabatini D, Pandey P, Gingras AC, Majumder PK, Kumar M, Yuan ZM, Carmichael G, Weichselbaum R, Sonenberg N, Kufe D, Kharbanda S (April 2000). "Regulation of the rapamycin and FKBP-target 1/mammalian target of rapamycin and cap-dependent initiation of translation by the c-Abl protein-tyrosine kinase". The Journal of Biological Chemistry. 275 (15): 10779–87. doi:10.1074/jbc.275.15.10779. PMID 10753870.
  163. ↑ Sekulić A, Hudson CC, Homme JL, Yin P, Otterness DM, Karnitz LM, Abraham RT (July 2000). "A direct linkage between the phosphoinositide 3-kinase-AKT signaling pathway and the mammalian target of rapamycin in mitogen-stimulated and transformed cells". Cancer Research. 60 (13): 3504–13. PMID 10910062.
  164. ↑ Cheng SW, Fryer LG, Carling D, Shepherd PR (April 2004). "Thr2446 is a novel mammalian target of rapamycin (mTOR) phosphorylation site regulated by nutrient status". The Journal of Biological Chemistry. 279 (16): 15719–22. doi:10.1074/jbc.C300534200. PMID 14970221.
  165. ↑ Choi JH, Bertram PG, Drenan R, Carvalho J, Zhou HH, Zheng XF (October 2002). "The FKBP12-rapamycin-associated protein (FRAP) is a CLIP-170 kinase". EMBO Reports. 3 (10): 988–94. doi:10.1093/embo-reports/kvf197. PMC 1307618. PMID 12231510.
  166. ↑ Harris TE, Chi A, Shabanowitz J, Hunt DF, Rhoads RE, Lawrence JC (April 2006). "mTOR-dependent stimulation of the association of eIF4G and eIF3 by insulin". The EMBO Journal. 25 (8): 1659–68. doi:10.1038/sj.emboj.7601047. PMC 1440840. PMID 16541103.
  167. ↑ ۱۶۷٫۰ ۱۶۷٫۱ Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, Blenis J (May 2003). "TOS motif-mediated raptor binding regulates 4E-BP1 multisite phosphorylation and function". Current Biology. 13 (10): 797–806. doi:10.1016/S0960-9822(03)00329-4. PMID 12747827.
  168. ↑ ۱۶۸٫۰ ۱۶۸٫۱ ۱۶۸٫۲ Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (July 2002). "Raptor, a binding partner of target of rapamycin (TOR), mediates TOR action". Cell. 110 (2): 177–89. doi:10.1016/S0092-8674(02)00833-4. PMID 12150926.
  169. ↑ ۱۶۹٫۰ ۱۶۹٫۱ Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (August 2006). "Activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) by insulin is associated with stimulation of 4EBP1 binding to dimeric mTOR complex 1". The Journal of Biological Chemistry. 281 (34): 24293–303. doi:10.1074/jbc.M603566200. PMID 16798736.
  170. ↑ ۱۷۰٫۰ ۱۷۰٫۱ ۱۷۰٫۲ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (April 2005). "Rheb binds and regulates the mTOR kinase". Current Biology. 15 (8): 702–13. doi:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902.
  171. ↑ ۱۷۱٫۰ ۱۷۱٫۱ Takahashi T, Hara K, Inoue H, Kawa Y, Tokunaga C, Hidayat S, Yoshino K, Kuroda Y, Yonezawa K (September 2000). "Carboxyl-terminal region conserved among phosphoinositide-kinase-related kinases is indispensable for mTOR function in vivo and in vitro". Genes to Cells. 5 (9): 765–75. doi:10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID 10971657.
  172. ↑ ۱۷۲٫۰ ۱۷۲٫۱ Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, Snyder SH, Sabatini DM (February 1998). "RAFT1 phosphorylation of the translational regulators p70 S6 kinase and 4E-BP1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (4): 1432–7. Bibcode:1998PNAS...95.1432B. doi:10.1073/pnas.95.4.1432. PMC 19032. PMID 9465032.
  173. ↑ Wang X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (April 2005). "Distinct signaling events downstream of mTOR cooperate to mediate the effects of amino acids and insulin on initiation factor 4E-binding proteins". Molecular and Cellular Biology. 25 (7): 2558–72. doi:10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630. PMID 15767663.
  174. ↑ Choi J, Chen J, Schreiber SL, Clardy J (July 1996). "Structure of the FKBP12-rapamycin complex interacting with the binding domain of human FRAP". Science. 273 (5272): 239–42. Bibcode:1996Sci...273..239C. doi:10.1126/science.273.5272.239. PMID 8662507. S2CID 27706675.
  175. ↑ Luker KE, Smith MC, Luker GD, Gammon ST, Piwnica-Worms H, Piwnica-Worms D (August 2004). "Kinetics of regulated protein-protein interactions revealed with firefly luciferase complementation imaging in cells and living animals". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (33): 12288–93. Bibcode:2004PNAS..10112288L. doi:10.1073/pnas.0404041101. PMC 514471. PMID 15284440.
  176. ↑ Banaszynski LA, Liu CW, Wandless TJ (April 2005). "Characterization of the FKBP.rapamycin.FRB ternary complex". Journal of the American Chemical Society. 127 (13): 4715–21. doi:10.1021/ja043277y. PMID 15796538.
  177. ↑ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (January 1995). "Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells". The Journal of Biological Chemistry. 270 (2): 815–22. doi:10.1074/jbc.270.2.815. PMID 7822316.
  178. ↑ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, Burnett PE, Lai MM, Field ME, Bahr BA, Kirsch J, Betz H, Snyder SH (May 1999). "Interaction of RAFT1 with gephyrin required for rapamycin-sensitive signaling". Science. 284 (5417): 1161–4. Bibcode:1999Sci...284.1161S. doi:10.1126/science.284.5417.1161. PMID 10325225.
  179. ↑ Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (December 2006). "PLD2 forms a functional complex with mTOR/raptor to transduce mitogenic signals". Cellular Signalling. 18 (12): 2283–91. doi:10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID 16837165.
  180. ↑ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (June 2006). "Localization of Rheb to the endomembrane is critical for its signaling function". Biochemical and Biophysical Research Communications. 344 (3): 869–80. doi:10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID 16631613.
  181. ↑ ۱۸۱٫۰ ۱۸۱٫۱ Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (October 2006). "SIN1/MIP1 maintains rictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity". Cell. 127 (1): 125–37. doi:10.1016/j.cell.2006.08.033. PMID 16962653.
  182. ↑ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, Lawrence JC (January 2005). "Farnesylthiosalicylic acid inhibits mammalian target of rapamycin (mTOR) activity both in cells and in vitro by promoting dissociation of the mTOR-raptor complex". Molecular Endocrinology. 19 (1): 175–83. doi:10.1210/me.2004-0305. PMID 15459249.
  183. ↑ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, Tokunaga C, Hara K, Eguchi S, Avruch J, Yonezawa K (April 2004). "Dissociation of raptor from mTOR is a mechanism of rapamycin-induced inhibition of mTOR function". Genes to Cells. 9 (4): 359–66. doi:10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. PMID 15066126.
  184. ↑ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, Jin YL, Guo LM, Miyazaki E, Toi M, Kuroda N, Hiroi M, Saibara T, Nakayama H (July 2003). "Vinculin: a novel marker for quiescent and activated hepatic stellate cells in human and rat livers". Virchows Archiv. 443 (1): 78–86. doi:10.1007/s00428-003-0804-4. PMID 12719976. S2CID 21552704.
  185. ↑ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (May 2003). "Two motifs in the translational repressor PHAS-I required for efficient phosphorylation by mammalian target of rapamycin and for recognition by raptor". The Journal of Biological Chemistry. 278 (22): 19667–73. doi:10.1074/jbc.M301142200. PMID 12665511.
  186. ↑ ۱۸۶٫۰ ۱۸۶٫۱ Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (May 2003). "The mammalian target of rapamycin (mTOR) partner, raptor, binds the mTOR substrates p70 S6 kinase and 4E-BP1 through their TOR signaling (TOS) motif". The Journal of Biological Chemistry. 278 (18): 15461–4. doi:10.1074/jbc.C200665200. PMID 12604610.
  187. ↑ ۱۸۷٫۰ ۱۸۷٫۱ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (April 2006). "Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB". Molecular Cell. 22 (2): 159–68. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029. PMID 16603397.
  188. ↑ Tzatsos A, Kandror KV (January 2006). "Nutrients suppress phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling via raptor-dependent mTOR-mediated insulin receptor substrate 1 phosphorylation". Molecular and Cellular Biology. 26 (1): 63–76. doi:10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643. PMID 16354680.
  189. ↑ ۱۸۹٫۰ ۱۸۹٫۱ ۱۸۹٫۲ Sarbassov DD, Sabatini DM (November 2005). "Redox regulation of the nutrient-sensitive raptor-mTOR pathway and complex". The Journal of Biological Chemistry. 280 (47): 39505–9. doi:10.1074/jbc.M506096200. PMID 16183647.
  190. ↑ ۱۹۰٫۰ ۱۹۰٫۱ Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (October 2006). "Identification of Sin1 as an essential TORC2 component required for complex formation and kinase activity". Genes & Development. 20 (20): 2820–32. doi:10.1101/gad.1461206. PMC 1619946. PMID 17043309.
  191. ↑ Kumar V, Pandey P, Sabatini D, Kumar M, Majumder PK, Bharti A, Carmichael G, Kufe D, Kharbanda S (March 2000). "Functional interaction between RAFT1/FRAP/mTOR and protein kinase cdelta in the regulation of cap-dependent initiation of translation". The EMBO Journal. 19 (5): 1087–97. doi:10.1093/emboj/19.5.1087. PMC 305647. PMID 10698949.
  192. ↑ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, Avruch J (June 2005). "Rheb binding to mammalian target of rapamycin (mTOR) is regulated by amino acid sufficiency". The Journal of Biological Chemistry. 280 (25): 23433–6. doi:10.1074/jbc.C500169200. PMID 15878852.
  193. ↑ Smith EM, Finn SG, Tee AR, Browne GJ, Proud CG (May 2005). "The tuberous sclerosis protein TSC2 is not required for the regulation of the mammalian target of rapamycin by amino acids and certain cellular stresses". The Journal of Biological Chemistry. 280 (19): 18717–27. doi:10.1074/jbc.M414499200. PMID 15772076.
  194. ↑ Bernardi R, Guernah I, Jin D, Grisendi S, Alimonti A, Teruya-Feldstein J, Cordon-Cardo C, Simon MC, Rafii S, Pandolfi PP (August 2006). "PML inhibits HIF-1alpha translation and neoangiogenesis through repression of mTOR". Nature. 442 (7104): 779–85. Bibcode:2006Natur.442..779B. doi:10.1038/nature05029. PMID 16915281. S2CID 4427427.
  195. ↑ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G (May 2002). "Regulation of an activated S6 kinase 1 variant reveals a novel mammalian target of rapamycin phosphorylation site". The Journal of Biological Chemistry. 277 (22): 20104–12. doi:10.1074/jbc.M201745200. PMID 11914378.
  196. ↑ Chiang GG, Abraham RT (July 2005). "Phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) at Ser-2448 is mediated by p70S6 kinase". The Journal of Biological Chemistry. 280 (27): 25485–90. doi:10.1074/jbc.M501707200. PMID 15899889.
  197. ↑ Holz MK, Blenis J (July 2005). "Identification of S6 kinase 1 as a novel mammalian target of rapamycin (mTOR)-phosphorylating kinase". The Journal of Biological Chemistry. 280 (28): 26089–93. doi:10.1074/jbc.M504045200. PMID 15905173.
  198. ↑ Isotani S, Hara K, Tokunaga C, Inoue H, Avruch J, Yonezawa K (November 1999). "Immunopurified mammalian target of rapamycin phosphorylates and activates p70 S6 kinase alpha in vitro". The Journal of Biological Chemistry. 274 (48): 34493–8. doi:10.1074/jbc.274.48.34493. PMID 10567431.
  199. ↑ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, Larocque J, Gibbons J, Yu K (June 2005). "Characterization of the cloned full-length and a truncated human target of rapamycin: activity, specificity, and enzyme inhibition as studied by a high capacity assay". Biochemical and Biophysical Research Communications. 332 (1): 304–10. doi:10.1016/j.bbrc.2005.04.117. PMID 15896331.
  200. ↑ Ali SM, Sabatini DM (May 2005). "Structure of S6 kinase 1 determines whether raptor-mTOR or rictor-mTOR phosphorylates its hydrophobic motif site". The Journal of Biological Chemistry. 280 (20): 19445–8. doi:10.1074/jbc.C500125200. PMID 15809305.
  201. ↑ Edinger AL, Linardic CM, Chiang GG, Thompson CB, Abraham RT (December 2003). "Differential effects of rapamycin on mammalian target of rapamycin signaling functions in mammalian cells". Cancer Research. 63 (23): 8451–60. PMID 14679009.
  202. ↑ Leone M, Crowell KJ, Chen J, Jung D, Chiang GG, Sareth S, Abraham RT, Pellecchia M (August 2006). "The FRB domain of mTOR: NMR solution structure and inhibitor design". Biochemistry. 45 (34): 10294–302. doi:10.1021/bi060976+. PMID 16922504.
  203. ↑ Kristof AS, Marks-Konczalik J, Billings E, Moss J (September 2003). "Stimulation of signal transducer and activator of transcription-1 (STAT1)-dependent gene transcription by lipopolysaccharide and interferon-gamma is regulated by mammalian target of rapamycin". The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 33637–44. doi:10.1074/jbc.M301053200. PMID 12807916.
  204. ↑ Yokogami K, Wakisaka S, Avruch J, Reeves SA (January 2000). "Serine phosphorylation and maximal activation of STAT3 during CNTF signaling is mediated by the rapamycin target mTOR". Current Biology. 10 (1): 47–50. doi:10.1016/S0960-9822(99)00268-7. PMID 10660304.
  205. ↑ Kusaba H, Ghosh P, Derin R, Buchholz M, Sasaki C, Madara K, Longo DL (January 2005). "Interleukin-12-induced interferon-gamma production by human peripheral blood T cells is regulated by mammalian target of rapamycin (mTOR)". The Journal of Biological Chemistry. 280 (2): 1037–43. doi:10.1074/jbc.M405204200. PMID 15522880.
  206. ↑ Cang C, Zhou Y, Navarro B, Seo YJ, Aranda K, Shi L, Battaglia-Hsu S, Nissim I, Clapham DE, Ren D (February 2013). "mTOR regulates lysosomal ATP-sensitive two-pore Na(+) channels to adapt to metabolic state". Cell. 152 (4): 778–90. doi:10.1016/j.cell.2013.01.023. PMC 3908667. PMID 23394946.
  207. ↑ Wu S, Mikhailov A, Kallo-Hosein H, Hara K, Yonezawa K, Avruch J (January 2002). "Characterization of ubiquilin 1, an mTOR-interacting protein". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1542 (1–3): 41–56. doi:10.1016/S0167-4889(01)00164-1. PMID 11853878.

برای مطالعهٔ بیشتر

[ویرایش]

پیوند به بیرون

[ویرایش]
در ویکی‌انبار پرونده‌هایی دربارهٔ MTOR موجود است.
برگرفته از «https://fa.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR&oldid=38197819»