اومیگاپیل

اومیگاپیل
داده‌های بالینی
نام‌های دیگر	TCH346, CGP3466B
کد ATC	None;
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی	Investigational;
شناسه‌ها
	نام آیوپاک Dibenzo[b,f]oxepin-10-ylmethyl-methyl-prop-2-ynylamine;
شمارهٔ سی‌ای‌اس	181296-84-4;
پاب‌کم CID	6419718;
کم‌اسپایدر	4925351;
UNII	5V14HD0N4Q;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID10171098 ;
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیایی	C19H17NO
جرم مولی	275.13 g/mol g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)	Interactive image;
	SMILES C=3c1ccccc1Oc2ccccc2C=3CN(C)CC#C;
	InChI InChI=1S/C19H17NO/c1-3-12-20(2)14-16-13-15-8-4-6-10-18(15)21-19-11-7-5-9-17(16)19/h1,4-11,13H,12,14H2,2H3; Key:QLMMOGWZCFQAPU-UHFFFAOYSA-N;

اومیگاپیل (انگلیسی: Omigapil) دارویی است که توسط شرکت دارویی نوارتیس جهت درمان کمکی بیماری پارکینسون^[۱] (PD) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک^[۲] (ALS) ساخته شد. تحقیق و توسعهٔ این دارو جهت دو بیماریِ یادشده سرانجام به دلیل فقدان هرگونه سودمندی، متوقف شد؛ اما «شرکت دارویی سانترا» امتیاز تولید و توسعهٔ آنرا به‌منظور استفاده در درمان «دیستروفی عضلانی مادرزادی» خریداری کرد.^[۳]^[۴]^[۵]^[۶]

چند کارآزمایی بالینی جهت استفاده از آن در «دیستروفی عضلانی مادرزادی با فقدان لامینین، آلفا ۲» (MDC1A) و «میوپاتی مرتبط با کلاژن ۶» در حال انجام است.

مکانیسم اثر

این دارو از طریق آنزیم‌های SIAH1 و گلیسرل‌آلدئید ۳-فسفات دهیدروژناز، آپوپتوز سلولی را مهار می‌کند. گلیسرل‌آلدئید ۳-فسفات دهیدروژناز یک آنزیم گلیکولیتیک است که توسط آنزیم نیتریک اکساید سینتاز میانجی‌گری و فعال می‌شود.^[۷] پس از فعال‌شدن، به یوبیکیتین لیگاز SIAH1 متصل شده و به هستهٔ سلول حمل می‌شود و در آنجا استیل‌ترانسفراز p300-CBP را فعال کرده و استیله‌شدن و رونویسی را افزایش می‌دهد و هدفش، ژن‌های پروآپوپتوتیک نظیر پی۵۳، BBC3 و p21 و اهداف بیولوژیک دیگر است.^[۸] مطالعات شیمی‌ژنتیک نشان می‌دهد که اومیگاپیل از طریق مهار اس-نیتروزیلاسیون، مانع از فعال‌سازی گلیسرل‌آلدئید ۳-فسفات دهیدروژناز می‌شود و بدین ترتیب، ترارسانی پیام از این ژن‌ها مهار می‌شود.^[۹]

فارماکوکینتیک

اومیگاپیل از سد خونی مغزی عبور می‌کند. از آنجایی که این دارو، نشانگر زیستی ندارد، توزیع دارو بر پایهٔ سطح پلاسمایی آن در خون بررسی شده‌است و نه ابزارهای دقیقی چون نشانگرهای زیستی که میزان دقیق مواجههٔ بافت مغز با دارو را نشان می‌دهند.^[۱۰]^[۵]

پژوهش‌ها

علاوه بر دیستروفی عضلانی مادرزادی، استفاده از اومیگاپیل در درمان افسردگی مورد پژوهش و بررسی بوده‌است.^[۱۱]

منابع

↑ Olanow, C. W.; Schapira, A. H.; Lewitt, P. A.; Kieburtz, K.; Sauer, D.; Olivieri, G.; Pohlmann, H.; Hubble, J. (December 2006). "TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial". Lancet Neurol. 5 (12): 1013–1020. doi:10.1016/S1474-4422(06)70602-0. PMID 17110281.
↑ ClinicalTrials.gov NCT00036413 A 12-Week, Multicenter, Safety and Dose-Ranging Study of 3 Oral Doses of TCH346 in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis
↑ «Santhera to Test Compound in CMD». بایگانی‌شده از اصلی در ۲۵ اکتبر ۲۰۱۱. دریافت‌شده در ۶ آوریل ۲۰۱۸.
↑ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (2011). "Apoptosis inhibitors and mini-agrin have additive benefits in congenital muscular dystrophy mice". EMBO Molecular Medicine. 3 (8): 465–479. doi:10.1002/emmm.201100151. PMC 3377088. PMID 21674808.
↑ ^۵٫۰ ^۵٫۱ Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J (December 2006). "TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial". Lancet Neurol. 5 (12): 1013–20. doi:10.1016/S1474-4422(06)70602-0. PMID 17110281.
↑ «Santhera Pharmaceuticals: Development of SNT-317 (INN: omigapil) in CMD and other neuromuscular diseases» (PDF). بایگانی‌شده از اصلی (PDF) در ۴ مارس ۲۰۱۶. دریافت‌شده در ۶ آوریل ۲۰۱۸.
↑ Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y, Takahashi M, Cheah JH, Tankou SK, Hester LD, Ferris CD, Hayward SD, Snyder SH, Sawa A (July 2005). "S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding". Nat. Cell Biol. 7 (7): 665–74. doi:10.1038/ncb1268. PMID 15951807.
↑ Sen N, Hara MR, Kornberg MD, Cascio MB, Bae BI, Shahani N, Thomas B, Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH, Sawa A (July 2008). "Nitric oxide-induced nuclear GAPDH activates p300/CBP and mediates apoptosis". Nat. Cell Biol. 10 (7): 866–73. doi:10.1038/ncb1747. PMC 2689382. PMID 18552833.
↑ Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae BI, Hester LD, Dawson VL, Dawson TM, Sawa A, Snyder SH (March 2006). "Neuroprotection by pharmacologic blockade of the GAPDH death cascade". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (10): 3887–9. doi:10.1073/pnas.0511321103. PMC 1450161. PMID 16505364.
↑ Waldmeier P, Bozyczko-Coyne D, Williams M, Vaught JL (November 2006). "Recent clinical failures in Parkinson's disease with apoptosis inhibitors underline the need for a paradigm shift in drug discovery for neurodegenerative diseases". Biochem. Pharmacol. 72 (10): 1197–206. doi:10.1016/j.bcp.2006.06.031. PMID 16901468.
↑ Harraz, Maged M.; Tyagi, Richa; Cortés, Pedro; Snyder, Solomon H. (2016-10-23). "Antidepressant action of ketamine via mTOR is mediated by inhibition of nitrergic Rheb degradation". Molecular Psychiatry. 21 (3): 313–319. doi:10.1038/mp.2015.211. ISSN 1359-4184. PMC 4830355. PMID 26782056.

مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «Omigapil». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۶ آوریل ۲۰۱۸.

[1] Olanow, C. W.; Schapira, A. H.; Lewitt, P. A.; Kieburtz, K.; Sauer, D.; Olivieri, G.; Pohlmann, H.; Hubble, J. (December 2006). "TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial". Lancet Neurol. 5 (12): 1013–1020. doi:10.1016/S1474-4422(06)70602-0. PMID 17110281.

[2] ClinicalTrials.gov NCT00036413 A 12-Week, Multicenter, Safety and Dose-Ranging Study of 3 Oral Doses of TCH346 in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis

[3] «Santhera to Test Compound in CMD». بایگانی‌شده از اصلی در ۲۵ اکتبر ۲۰۱۱. دریافت‌شده در ۶ آوریل ۲۰۱۸.

[4] Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (2011). "Apoptosis inhibitors and mini-agrin have additive benefits in congenital muscular dystrophy mice". EMBO Molecular Medicine. 3 (8): 465–479. doi:10.1002/emmm.201100151. PMC 3377088. PMID 21674808.

[Olanow_2006-5] ۵٫۰ ^۵٫۱ Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J (December 2006). "TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial". Lancet Neurol. 5 (12): 1013–20. doi:10.1016/S1474-4422(06)70602-0. PMID 17110281.

[6] «Santhera Pharmaceuticals: Development of SNT-317 (INN: omigapil) in CMD and other neuromuscular diseases» (PDF). بایگانی‌شده از اصلی (PDF) در ۴ مارس ۲۰۱۶. دریافت‌شده در ۶ آوریل ۲۰۱۸.

[pmid15951807-7] Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y, Takahashi M, Cheah JH, Tankou SK, Hester LD, Ferris CD, Hayward SD, Snyder SH, Sawa A (July 2005). "S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding". Nat. Cell Biol. 7 (7): 665–74. doi:10.1038/ncb1268. PMID 15951807.

[pmid18552833-8] Sen N, Hara MR, Kornberg MD, Cascio MB, Bae BI, Shahani N, Thomas B, Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH, Sawa A (July 2008). "Nitric oxide-induced nuclear GAPDH activates p300/CBP and mediates apoptosis". Nat. Cell Biol. 10 (7): 866–73. doi:10.1038/ncb1747. PMC 2689382. PMID 18552833.

[pmid16505364-9] Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae BI, Hester LD, Dawson VL, Dawson TM, Sawa A, Snyder SH (March 2006). "Neuroprotection by pharmacologic blockade of the GAPDH death cascade". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (10): 3887–9. doi:10.1073/pnas.0511321103. PMC 1450161. PMID 16505364.

[Waldmeier_2006-10] Waldmeier P, Bozyczko-Coyne D, Williams M, Vaught JL (November 2006). "Recent clinical failures in Parkinson's disease with apoptosis inhibitors underline the need for a paradigm shift in drug discovery for neurodegenerative diseases". Biochem. Pharmacol. 72 (10): 1197–206. doi:10.1016/j.bcp.2006.06.031. PMID 16901468.

[11] Harraz, Maged M.; Tyagi, Richa; Cortés, Pedro; Snyder, Solomon H. (2016-10-23). "Antidepressant action of ketamine via mTOR is mediated by inhibition of nitrergic Rheb degradation". Molecular Psychiatry. 21 (3): 313–319. doi:10.1038/mp.2015.211. ISSN 1359-4184. PMC 4830355. PMID 26782056.

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]

[۱۱]