پرش به محتوا

آتاکسین ۱

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
تصویر ساختار سه‌بعدی پروتئین آتاکسین-۱

آتاکسین-۱ یک پروتئین متصل شونده به دی‌ان‌ای است که در انسان توسط ژن ATXN1 کد می‌شود.[۱][۲] جهش‌ها در این پروتئین منجر به بیماری آتاکسی مغزی-مخچه‌ای نوع ۱ یا اسپینوسربلار آتاکسی ۱ می‌شود که نوعی بیماری ارثی عصبی است و موجب از دست رفتن نورون‌های عصبی مخچه به‌ویژه نورون‌های پورکنژ می‌گردد.

ژنتیک

[ویرایش]

ژن ATXN1 میان چندین گونه از جمله انسان، موش و دروزوفیلا (مگس سرکه) محافظت شده است.[۳]

در انسان، ژن ATXN1 بر روی بازوی کوتاه کروموزوم ۶ قرار دارد. این ژن حاوی ۹ اگزون است که دوتای آن‌ها کدکنندهٔ پروتئین هستند. همچنین تکرارهای سه نوکلئوتیدی از CAG در توالی کدکنندهٔ این ژن شناسایی شده است که در انسان به مراتب بلندتر از دیگر گونه‌هاست (۶ تا ۳۸ تکرار CAG در یک فرد سالم در مقابل ۲ تکرار در ژن موشی). این تکرار سه نوکلئوتیدی این ژن را مستعد خطای همانندسازی دی‌ان‌ای می‌کند و بین افراد می‌تواند با اندازه‌های متفاوتی وجود داشته باشد.[۴]

ساختار

[ویرایش]

بخش‌ها و ویژگی‌های حائز اهمیتِ ساختار آتاکسین-۱ شامل:

  • یک دم پلی‌گلوتامینی با اندازه‌های متفاوت، که توسط تکرارهای CAG در ژن ATXN1 کد می‌شود.
  • ناحیه‌ای که به برهمکنش پروتئین-پروتئین کمک می‌کند و تحت عنوان دامین AXH شناخته می‌شود.
  • یک توالی جایگیری هسته‌ای
  • یک جایگاه فسفوریلاسیون که پایداری پروتئین و برهمنکش آن با پروتئین‌های پارتنرش را تنظیم می‌کند.[۵]

عملکرد

[ویرایش]

عملکرد آتاکسین-۱ هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است. به نظر می‌رسد که این پروتئین به دلیل جایگاهش در هستهٔ سلول، ارتباطش با ناحیهٔ پروموتر چندین ژن و برهمکنش‌هایش با تنظیم‌کنندگان رونویسی[۶] و جزئی از سیستم پیرایش آران‌ای بودن؛ در تنظیم بیان ژن دخیل باشد.[۷]

برهمکنش‌ها

[ویرایش]

مشخص شده است که آتاکسین-۱ با پروتئین‌های زیر برهمکنش دارد:

نقش در بیماری

[ویرایش]

ATXN1 ژن جهش یافته در بیماری آتاکسی مغزی-مخچه‌ای نوع ۱ یا SCA1، یک بیماری ژنتیکی کشنده با وراثت غالب، است. بیماری‌ای که در آن نورون‌های مخچه و ساقهٔ مغز طی سال‌ها یا دهه‌ها از بین می‌روند.[۴] SCA1 یک اختلال تکرار سه نوکلئوتیدی است که به علت گسترش تکرارهای CAG در ژن ATXN1 که منجر به تشکیل یک دم پلی‌گلوتامینی گسترش یافته می‌شود، رخ می‌دهد. این طویل شدن دم پلی‌گلوتامینی در اندازه‌های متنوعی رخ می‌دهد به‌طوری‌که از ۶ تکرار تا ۸۱ تکرار در انسان گزارش شده است.[۴][۱۵] جهش‌هایی با تکرار سه نوکلئوتیدی CAG بالای ۳۹ بار، بیماری‌زا هستند و هر چه تکرارها بیشتر شود، بروز بیماری در سنین پایین‌تر رخ خواهد داد.

اینکه چگونه گسترش پلی‌گلوتامین در آتاکسین-۱ موجب آسیب عصبی و تخریب نورون‌ها می‌شود، همچنان نامشخص است زیرا این بیماری در پی ترکیب چندین فرایند سلولی اتفاق می‌افتد.

تجمع

[ویرایش]

پروتئین آتاکسین-۱ جهش یافته خود به خود بد تا خورده (misfolded) و مانند دیگر پروتئین‌های بد تاخورده در دیگر بیماری‌ها از قبیل پروتئین تاو، بتا آمیلوئید و هانتینگتین؛ درون سلول‌ها تجمع می‌یابد.[۱۶] این موضوع موجب طرح فرضیه‌ای شد که بیان می‌کرد این تجمعات پروتئینی برای نورون‌ها سمی هستند و موجب آسیب‌های عصبی می‌شوند. با این حال، مشخص شده است که این تجمعات در سلول‌های موش برای بیماری‌زایی کافی نیست.[۱۷] دیگر پروتئین‌های نورونی می‌توانند تجمع آتاکسین-۱ را تعدیل کنند و این موضوع می‌تواند روی سمیّت حاصل از تجمعات پروتئینی اثرگذار باشد.[۱۸][۱۹][۲۰][۲۱]

برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین تغییریافته

[ویرایش]

آتاکسین-۱ محلول برای فعالیتش با پروتئین‌های مختلفی برهمکنش می‌کند. گسترش غیرطبیعی دم پلی‌گلوتامینی در آتاکسین-۱ می‌تواند این برهمکنش‌ها را تحت تأثیر بگذارد. گاهی موجب کاهش و از دست رفتن عملکرد (زمانی که پروتئین دیگر قادر نیست یکی از فعالیت‌های طبیعی خود را انجام دهد) و گاهی موجب بروز عملکردی جدید اما سمی و مخرب (زمانی که پروتئین با پیوندهای بسیار قوی و محکم به هدفش متصل شود یا به هدفی غیر از هدف خود بچسبد) می‌شود.[۲۲] به نوبهٔ خود این برهم خوردن برهمکنش‌ها می‌تواند موجب تغییر بیان ژن‌هایی که تحت کنترل آتاکسین-۱ هستند شود و منجر به بیماری گردد.

ارتباط با HMGB1

[ویرایش]

در یک مدل موشی از بیماری SCA1، آتاکسین-۱ جهش‌یافته، کاهش و مهار پروتئین HMGB1 یا High Mobility Group Box1 را در میتوکندری‌های سلول‌های عصبی تعدیل می‌کرد.[۲۳] HMGB1 پروتئینی هسته‌ای است که برای تنظیم بازسازی دی‌ان‌ای لازم برای سیستم ترمیم آسیب دی‌ان‌ای و رونویسی ضروری است. اختلال در عملکرد این پروتئین (HMGB1) باعث افزایش آسیب‌های ژنوم میتوکندریایی می‌شود. در مدل موشی SCA1، افزایش بیان پروتئین HMGB1 توسط وکتورهای ویروسی حاوی این ژن چندین نتیجه را در موش‌های حاوی آتاکسین-۱ جهش‌یافته به همراه داشت: ۱- تسهیل ترمیم آسیب‌های ژنوم میتوکندریایی ۲- بهبود آسیب‌های عصبی و اختلالات حرکتی ۳- افزایش طول عمر موش‌های بیمار.[۲۴]

منابع

[ویرایش]
  1. ↑ Volz, A.; Fonatsch, C.; Ziegler, A. (1992). "Regional mapping of the gene for autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA1) by localizing the closely linked D6S89 locus to 6p24.2→p23.05". Cytogenetic and Genome Research (به انگلیسی). 60 (1): 37–39. doi:10.1159/000133291. ISSN 1424-8581.
  2. ↑ «ATXN1 ataxin 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۱۱-۱۹.
  3. ↑ «UniProt». www.uniprot.org. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۱۱-۱۹.
  4. ↑ ۴٫۰ ۴٫۱ ۴٫۲ Orr, Harry T.; Chung, Ming-yi; Banfi, Sandro; Kwiatkowski, Thomas J.; Servadio, Antonio; Beaudet, Arthur L.; McCall, Alanna E.; Duvick, Lisa A.; Ranum, Laura P. W. (Summer 1993). "Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1". Nature Genetics (به انگلیسی). 4 (3): 221–226. doi:10.1038/ng0793-221. ISSN 1061-4036.
  5. ↑ Zoghbi, Huda Y.; Orr, Harry T. (Winter 2009). "Pathogenic Mechanisms of a Polyglutamine-mediated Neurodegenerative Disease, Spinocerebellar Ataxia Type 1". Journal of Biological Chemistry (به انگلیسی). 284 (12): 7425–7429. doi:10.1074/jbc.R800041200. PMC 2658037. PMID 18957430.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  6. ↑ Lam, Yung C.; Bowman, Aaron B.; Jafar-Nejad, Paymaan; Lim, Janghoo; Richman, Ronald; Fryer, John D.; Hyun, Eric D.; Duvick, Lisa A.; Orr, Harry T. (Fall 2006). "ATAXIN-1 Interacts with the Repressor Capicua in Its Native Complex to Cause SCA1 Neuropathology". Cell (به انگلیسی). 127 (7): 1335–1347. doi:10.1016/j.cell.2006.11.038.
  7. ↑ Kim, Eunji; Lee, Yoonji; Choi, Sun; Song, Ji-Joon (Summer 2014). "Structural basis of the phosphorylation dependent complex formation of neurodegenerative disease protein Ataxin-1 and RBM17". Biochemical and Biophysical Research Communications (به انگلیسی). 449 (4): 399–404. doi:10.1016/j.bbrc.2014.05.063.
  8. ↑ Suter, Bernhard; Fontaine, Jean-Fred; Yildirimman, Reha; Raskó, Tamás; Schaefer, Martin H.; Rasche, Axel; Porras, Pablo; Vázquez-Álvarez, Blanca M.; Russ, Jenny (2013-02-01). "Development and application of a DNA microarray-based yeast two-hybrid system". Nucleic Acids Research (به انگلیسی). 41 (3): 1496–1507. doi:10.1093/nar/gks1329. ISSN 1362-4962. PMC 3561971. PMID 23275563.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  9. ↑ Hong, Sunghoi; Ka, Sojeong; Kim, Sungjo; Park, Yongjae; Kang, Seongman (Spring 2003). "p80 coilin, a coiled body-specific protein, interacts with ataxin-1, the SCA1 gene product". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease (به انگلیسی). 1638 (1): 35–42. doi:10.1016/S0925-4439(03)00038-3.
  10. ↑ ۱۰٫۰ ۱۰٫۱ Hong, Sunghoi; Lee, Soyeon; Cho, Ssang-Goo; Kang, Seongman (Spring 2008). "UbcH6 interacts with and ubiquitinates the SCA1 gene product ataxin-1". Biochemical and Biophysical Research Communications (به انگلیسی). 371 (2): 256–260. doi:10.1016/j.bbrc.2008.04.066.
  11. ↑ Lee, Yoontae (2020-04). "Regulation and function of capicua in mammals". Experimental & Molecular Medicine (به انگلیسی). 52 (4): 531–537. doi:10.1038/s12276-020-0411-3. ISSN 1226-3613. PMC 7210929. PMID 32238859. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  12. ↑ Lu, Hsiang-Chih; Tan, Qiumin; Rousseaux, Maxime W C; Wang, Wei; Kim, Ji-Yoen; Richman, Ronald; Wan, Ying-Wooi; Yeh, Szu-Ying; Patel, Jay M (Spring 2017). "Disruption of the ATXN1–CIC complex causes a spectrum of neurobehavioral phenotypes in mice and humans". Nature Genetics (به انگلیسی). 49 (4): 527–536. doi:10.1038/ng.3808. ISSN 1061-4036. PMC 5374026. PMID 28288114.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  13. ↑ Koshy, B (1996-09-01). "Spinocerebellar ataxia type-1 and spinobulbar muscular atrophy gene products interact with glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase". Human Molecular Genetics. 5 (9): 1311–1318. doi:10.1093/hmg/5.9.1311.
  14. ↑ Hong, Sunghoi; Kim, Sung-Jo; Ka, Sojeong; Choi, Inho; Kang, Seongman (Spring 2002). "USP7, a Ubiquitin-Specific Protease, Interacts with Ataxin-1, the SCA1 Gene Product". Molecular and Cellular Neuroscience (به انگلیسی). 20 (2): 298–306. doi:10.1006/mcne.2002.1103.
  15. ↑ Matilla, T.; Volpinl, V.; Genis, D.; Rosell, J.; Corral, J.; Davalos, A.; Molins, A.; Estivill, X. (1993). "Presymptomatic analysis of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) via the expansion of the SCA1 CAG-repeat in a large pedigree displaying anticipation and parental male bias". Human Molecular Genetics (به انگلیسی). 2 (12): 2123–2128. doi:10.1093/hmg/2.12.2123. ISSN 0964-6906.
  16. ↑ Shastry, Barkur S (Summer 2003). "Neurodegenerative disorders of protein aggregation". Neurochemistry International (به انگلیسی). 43 (1): 1–7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1.
  17. ↑ Klement, Ivan A; Skinner, Pamela J; Kaytor, Michael D; Yi, Hong; Hersch, Steven M; Clark, H.Brent; Zoghbi, Huda Y; Orr, Harry T (Fall 1998). "Ataxin-1 Nuclear Localization and Aggregation". Cell (به انگلیسی). 95 (1): 41–53. doi:10.1016/S0092-8674(00)81781-X.
  18. ↑ Petrakis, Spyros; Raskó, Tamás; Russ, Jenny; Friedrich, Ralf P.; Stroedicke, Martin; Riechers, Sean-Patrick; Muehlenberg, Katja; Möller, Angeli; Reinhardt, Anita (2012-08-16). Orr, Harry T. (ed.). "Identification of Human Proteins That Modify Misfolding and Proteotoxicity of Pathogenic Ataxin-1". PLoS Genetics (به انگلیسی). 8 (8): e1002897. doi:10.1371/journal.pgen.1002897. ISSN 1553-7404. PMC 3420947. PMID 22916034.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  19. ↑ Al-Ramahi, Ismael; Lam, Yung C.; Chen, Hung-Kai; de Gouyon, Beatrice; Zhang, Minghang; Pérez, Alma M.; Branco, Joana; de Haro, Maria; Patterson, Cam (Summer 2006). "CHIP Protects from the Neurotoxicity of Expanded and Wild-type Ataxin-1 and Promotes Their Ubiquitination and Degradation". Journal of Biological Chemistry (به انگلیسی). 281 (36): 26714–26724. doi:10.1074/jbc.M601603200.
  20. ↑ de Chiara, Cesira; Menon, Rajesh P.; Dal Piaz, Fabrizio; Calder, Lesley; Pastore, Annalisa (Fall 2005). "Polyglutamine is Not All: The Functional Role of the AXH Domain in the Ataxin-1 Protein". Journal of Molecular Biology (به انگلیسی). 354 (4): 883–893. doi:10.1016/j.jmb.2005.09.083.
  21. ↑ Tsuda, Hiroshi; Jafar-Nejad, Hamed; Patel, Akash J.; Sun, Yaling; Chen, Hung-Kai; Rose, Matthew F.; Venken, Koen J.T.; Botas, Juan; Orr, Harry T. (Summer 2005). "The AXH Domain of Ataxin-1 Mediates Neurodegeneration through Its Interaction with Gfi-1/Senseless Proteins". Cell (به انگلیسی). 122 (4): 633–644. doi:10.1016/j.cell.2005.06.012.
  22. ↑ Lim, Janghoo; Crespo-Barreto, Juan; Jafar-Nejad, Paymaan; Bowman, Aaron B.; Richman, Ronald; Hill, David E.; Orr, Harry T.; Zoghbi, Huda Y. (Spring 2008). "Opposing effects of polyglutamine expansion on native protein complexes contribute to SCA1". Nature (به انگلیسی). 452 (7188): 713–718. doi:10.1038/nature06731. ISSN 0028-0836. PMC 2377396. PMID 18337722.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  23. ↑ Ito, Hikaru; Fujita, Kyota; Tagawa, Kazuhiko; Chen, Xigui; Homma, Hidenori; Sasabe, Toshikazu; Shimizu, Jun; Shimizu, Shigeomi; Tamura, Takuya (Winter 2015). "HMGB 1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin‐1 knock‐in mice". EMBO Molecular Medicine (به انگلیسی). 7 (1): 78–101. doi:10.15252/emmm.201404392. ISSN 1757-4676. PMC 4309669. PMID 25510912.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  24. ↑ Ito, Hikaru; Fujita, Kyota; Tagawa, Kazuhiko; Chen, Xigui; Homma, Hidenori; Sasabe, Toshikazu; Shimizu, Jun; Shimizu, Shigeomi; Tamura, Takuya (Winter 2015). "HMGB 1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin‐1 knock‐in mice". EMBO Molecular Medicine (به انگلیسی). 7 (1): 78–101. doi:10.15252/emmm.201404392. ISSN 1757-4676. PMC 4309669. PMID 25510912.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
برگرفته از «https://fa.wikipedia.org/w/index.php?title=آتاکسین_۱&oldid=40789595»