پرش به محتوا

چرخه سلول

از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
(تغییرمسیر از چرخه یاخته‌ای)
چرخه زندگی سلول

چرخه سلولی یا چرخه تقسیم سلول، یک‌سری پشت سرهم از وقایعی است که درون سلول رخ داده و منجر به تقسیم آن به دو سلول دختری می‌شود. این وقایع شامل رشد سلول، دوبرابر شدن DNA (همانندسازی DNA) و برخی اندامک‌های سلول و به دنبال آن بخش‌بندی سیتوپلاسم، کروموزوم‌ها و دیگر ترکیبات بین دو سلول دختری طی فرآیند تقسیم سلولی می‌باشند.

سلول های پیاز (Allium) در فازهای مختلف چرخه سلولی. رشد یک جاندار به طور دقیق با تنظیم چرخه سلولی کنترل می شود.

در سلول‌های یوکاریوتی (سلول‌های حاوی هسته) مانند جانوران، گیاهان، قارچ ها و پروتوزوآها، چرخه سلولی به دو مرحلۀ اصلی تقسیم می شود: اینترفاز و فاز M که شامل میتوز و سیتوکینز است. در طی اینترفاز، سلول رشد کرده، مواد موردنیاز میتوز را فراهم کرده و DNA و برخی اندامک هایش را دوبرابر می کند. درحالیکه، در طی فاز M، کروموزوم های مضاعف شده، اندامک ها و سیتوپلاسم، بین دو سلول دختری تقسیم می شوند. جهت تضمین همانندسازی درست اجزای سلولی و تقسیم مناسب سلول، مکانیزم های کنترلی تحت عنوان نقاط وارسی چرخه سلول پس از هر مرحله کلیدی آن حضور دارند که تعیین می کنند که آیا سلول برای پا گذاشتن به مرحله بعدی آماده است یا خیر.

در پروکاریوت ها (سلول های بدون هسته) که شامل باکتری ها و آرکی ها می شوند، چرخ سلولی به سه دوره B، C و D تقسیم می شود. دوره B از انتهای تقسیم سلولی تا ابتدای همانندسازی DNA را شامل می شود. همانندسازی DNA در دوره C رخ داده و دوره D نیز از انتهای همانندسازی DNA تا تقسیم سلول باکتریایی به دو سلول دختری گسترده شده است.[۱]

چرخه سلولی در داینوکوکوس رادیودورانس

در ارگانیسم های تک سلولی، یک چرخه تقسیم سلولی منجر به تولیدمثل موجود و بقای آن می شود. در پرسلولی ها، چندین سری از چرخه سلولی رخ می دهد تا ارگانیسم پرسلولی از یک تک سلولی لقاح یافته به یک موجود بالغ تبدیل شود و همچنین فرآیند چرخه سلولی مسئول بازسازی و ترمیم مو، پوست، سلول های خونی و برخی اندام های درونی می باشد (به جز اعصاب). پس از چرخه سلولی، هر کدام از سلول های دختری وارد اینترفاز چرخه بعدی می شوند. اگرچه مراحل مختلف اینترفاز را معمولا نمی‌توان از لحاظ ریخت شناسی تمیز داد، هر فاز از چرخه سلولی حاوی یک سری فرآیندهای بیوشیمیایی خاص است که سلول را برای شروع تقسیم سلولی آماده می کند.

فازها

[ویرایش]
نمای شماتیک چرخه سلولی. حلقه های بیرونی: I=اینترفاز، M=میتوز؛ حلقه های درونی: M=میتوز، G1=گپ فاز 1، G2=گپ فاز 2، S=سنتز؛ خارج از حلقه: G0=استراحت

چرخه سلولی یوکاریوت ها شامل 4 فاز می شود: فاز G1، فاز S یا سنتز، فاز G2 (این سه فاز همان اینترفاز را تشکیل می دهند) و فاز M (میتوز و سیتوکینز). فاز M خود شامل دو فرآیند کاملا جفت شده می باشد: میتوز، که در آن هسته سلول تقسیم می شود و سیتوکینز، که در آن سیتوپلاسم و غشاء سلولی برای تشکیل دو سلول دختری تقسیم می شوند. فعالسازی هر فاز وابسته به پیشرفت صحیح و تکمیل فاز قبلی است. سلول هایی که به صورت موقت یا برگشت پذیر تقسیم خود را متوقف کرده اند، گفته می شود که وارد فاز سکونی به نام G0 یا فاز استراحت شده اند.

حالت فاز مخفف شرح
استراحت Gap 0 G0 فازی که در آن سلول چرخه را رها کرده و تقسیم خود را متوقف کرده است.
اینترفاز Gap 1 G1 رشد سلول. نقطه بازرسی G1 تضمین می کند که همه چیز برای سنتز DNA آماده باشد.
سنتز S همانندسازی DNA
Gap 2 G2 رشد و آماده سازی جهت میتوز. نقطه وارسی G2 تضمین می کند که همه چیز برای ورود به فاز M یا میتوز و تقسیم سلولی آماده باشد.
تقسیم سلول میتوز M رخداد تقسیم سلول. نقطه وارسی متافازی تضمین می کند سلول برای تقسیم کامل، آماده باشد.

فاز G0 (سکون)

[ویرایش]
چرخه سلولی گیاهان

G0 فاز استراحت است که در آن سلول، چرخه را رها کرده و تقسیمش را متوقف می کند. چرخه سلولی با این فاز آغاز می شود. سلول هایی که تکثیر نمی یابند (تقسیم نشونده) در یوکاریوت های پرسلولی عمدتا از فاز G1 وارد فاز سکون G0 شده و تا مدت زمان نسبتا طولانی و یا همیشگی (در رابطه با نورون ها) در این فاز باقی می مانند. این فاز معمولا مخصوص سلول هایی است که به طور کامل متمایز شده اند. برخی سلول ها نیز به صورت نیمه دائمی وارد این فاز سکون می شوند که به نوعی پسامیتوزی هستند؛ مانند برخی سلول های کبد، کلیه و معده. از سوی دیگر، بعضی سلول ها نیز به هیچ وجه وارد فاز سکون یا G0 نمی شوند و در طول زندگی ارگانیسم، به طور مداوم به تقسیم خود ادامه می دهند؛ مانند سلول های اپی‌تلیالی.

واژه پسامیتوزی برخی مواقع به سلول های در حال سکون و برخی مواقع به سلول های پیر تلقی می شود. پیری سلولی در پاسخ به آسیب DNA و استرس خارجی رخ می دهد و معمولا منجر به توقف فاز G1 می شود. این فرایند به نوعی جایگزین آپوپتوز سلول های آسیب دیده، شمرده می شود.

اینترفاز

[ویرایش]
چرخه سلولی جانوران

اینترفاز نشان دهنده فازی میان دو میتوز موفق است. اینترفاز شامل مجموعه ای از تغییرات و فرآیندهایی است که در سلول ها و هسته های تازه تشکیل شده رخ داده تا آن ها را برای تقسیم دوباره آماده کند. این فاز همچنین با عناوین فاز آماده‌سازی یا فاز اینترمیتوز نیز شناخته می شود. به طور کلی، اینترفاز حداقل حدود 91 درصد زمان کل چرخه سلولی را شامل می شود.

اینترفاز در 3 فاز اتفاق می افتد که شامل G1، S و G2 می شود و به دنبال آن ها میتوز و سیتوکینز نیز رخ می دهد. مهمترین مرحله اینترفاز، مرحله S است که در آن DNA هسته ای سلول دوبرابر می شود.

فاز G1 (اولین فاز رشد یا گپ فاز پسامیتوزی)

[ویرایش]
نمای شماتیک کاریوتایپ کروموزوم های انسان، نشان دهنده حالت معمول آن ها در فازهای G1 و G0 چرخه سلولی است. در قسمت بالا و میانه تصویر، همچنین جفت کروموزوم 3 در حالت متافازی که پس از همانندسازی در فاز S شکل می گیرند نشان داده شده است.

اولین فاز در مرحله اینترفاز که از انتهای میتوز قبلی تا ابتدای سنتز DNA به طول می انجامد، فاز G1 نام دارد (حرف G از کلمه فاصله یا Gap می آید). این فاز همچنین فاز رشد یا Growth اولیه نیز نامیده می شود. در طول این فاز، فرآیندهای بیوسنتتیک سلولی که سرعتشان در فاز M کاهش یافته بود، با سرعت بالایی از سر گرفته می شوند. مدت زمان فاز G1 به طور گسترده ای حتی میان سلول های مختلف یک گونه نیز متفاوت است.[۲] در این مرحله از اینترفاز، سلول، ذخایر پروتئینی و تعداد اندامک هایی نظیر میتوکندری و ریبوزوم را افزایش داده و همچنین اندازه اش رشد می کند. در فاز G1، سلول سه گزینه جهت ادامه دارد:

  • ادامه چرخه سلولی و ورود به فاز S
  • توقف چرخه سلولی و ورود به فاز G0 جهت شروع تمایز سلولی
  • در فاز G1 متوقف شود، که یا می تواند وارد فاز سکون گردد یا دوباره به چرخه بازگردد

این نقطه تصمیم گیری را نقطه وارسی یا نقطه منع (Restriction Point) می نامند. این نقطه وارسی که به آن نقطه R یا آغاز (START) نیز گویند، توسط سایکلین های G1/S که منجر به انتقال سلول از فاز G1 به S می شوند، تنظیم می گردد. عبور سلول از این نقطه وارسی، سلول را وادار به تقسیم می کند و از این جهت به این نقطه، نقطۀ تعهد نیز می گویند.

فاز S (همانندسازی DNA)

[ویرایش]

مرحله بعدی اینترفاز یا همان فاز S با شروع سنتز DNA آغاز می شود و زمانیکه کامل شد، همه کروموزوم ها همانندسازی شده اند و این یعنی هر کروموزوم از دو کروماتید خواهری تشکیل شده است. بنابراین، در طول این فاز، مقدار DNA سلولی دوبرابر شده ولی پلوئیدی و تعداد کروموزوم ها تغییری نمی کند. در فاز S، سرعت و میزان رونویسی RNA و سنتز پروتئین بسیار پایین می آید. استثنایی برای این حالت، تولید هیستون هاست که در طول این فاز افزایشی چشمگیر دارد.[۳][۴][۵]

فاز G2 (رشد)

[ویرایش]

فاز G2 پس از همانندسازی DNA رخ می دهد و دوره ای از سنتز پروتئین و رشد سریع سلول جهت آماده شدن برای شروع میتوز است. در طول این فاز میکروتوبول‌ها شروع به تغییر سازماندهی می کنند تا دوک های تقسیم را شکل دهند. پیش از شروع فاز میتوز، سلول ها باید در نقطه وارسی انتهای G2 از لحاظ هرگونه آسیب DNA در کروموزوم هایشان بررسی شوند. این نقطه وارسی به طور اساسی توسط پروتئین p53 تنظیم می شود. اگر DNA سلول دچار آسیب شده باشد، p53 با توقف چرخه یا منجر به ترمیم DNA یا آپوپتوز سلول می شود. اگر پروتئین p53 جهش یافته و عملکردش را از دست دهد، سلول ها ممکن است با DNA آسیب دیده خود چرخه سلولی را ادامه دهند و منجر به پیشرفت سرطان شوند.

فاز میتوز (جدایی کروموزوم ها)

[ویرایش]

فاز M که نسبتا کوتاه است، شامل تقسیم هسته (کاریوکینز) و تقسیم سیتوپلاسم (سیتوکینز) می باشد. این فاز کوتاه ترین فاز چرخه سلولی است. فاز میتوزی، یک فاز پیچیده و بسیار تنظیم شده است. این فاز خود به زیرفاز ها یا مراحلی تقسیم می شود که در هرکدام یک سری از فرآیندها و فعالیت های سلولی به وقوع می پیوندند. این مراحل که کاملا متوالی و بدون مکث هستند، عبارتند از:

میتوز فرآیندی است که در آن سلول یوکاریوتی کروموزوم های درون هسته اش را در دو مجموعه یکسان، در دو هسته تقسیم می کند. در طول فرآیند میتوز، جفت های کروموزومی فشرده شده و سپس به میکروتوبول ها متصل می شوند تا دو کروماتید خواهری به دو قطب مخالف سلول کشیده شوند.

میتوز منحصرا در سلول های یوکاریوتی است، اما به شکل های مختلفی در گونه های گوناگون رخ می دهد. برای مثال، سلول های جانوری میتوز "باز" را انجام می دهند که در آن پوشش هسته قبل از جدایی کروموزوم ها می شکند؛ درحالیکه در قارچ ها از قبیل Aspergillus nidulans و ساکارومایسیس سرویزیه (مخمر)، تقسیم "بسته" رخ می دهد که تقسیم کروموزوم ها درون هسته سلول دست نخورده، کامل می شود.[۶]

فاز سیتوکینز (جدایی همۀ اجزای سلولی)

[ویرایش]

سیتوکینز بلافاصله پس از میتوز رخ می دهد که در آن هسته ها، سیتوپلاسم، اندامک ها و غشاء سلولی بین دو سلولی که هر کدام میزان مساوی از این اجزاء را مشمول می شوند، تقسیم می گردد. سیتوکینز به روش های مختلفی بین سلول های گیاهی و جانوری دیده می شود. درحالیکه در سلول های جانوری، غشاء سلولی در حین سیتوکینز تشکیل یک شکاف را داده که با عمیق شدن آن تقسیم دو سلول کامل می شود؛ در سلول های گیاهی، یک صفحه سلولی در میانه سلول شکل می گیرد. محل این صفحه سلولی توسط سازماندهی یک گروه پیش پروفازی از میکروتوبول ها و اکتین‌ها مشخص می شود. میتوز و سیتوکینز با همدیگر تقسیم سلول والدی به دو سلول دختری که هرکدام از لحاظ ژنتیکی با هم و با سلول مادری یکسان هستند را پیش می برند. این دو مرحله یا فاز تقریبا 10درصد از چرخه سلولی را شامل می شوند.

از آنجایی که سیتوکینز معمولا در پیوند تنگاتنگی با میتوز رخ می دهد، واژه "میتوز" اغلب به جای "فاز M" استفاده می شود. با اینحال، برخی سلول ها متحمل میتوز و سیتوکینز جدایی می شوند و تک سلول هایی را  طی فرایندی به نام Endoreplication می سازند که چندین هسته دارند. این فرآیند بیشتر در قارچ ها و کپک های مخاطی گزارش شده است اما در گروه های دیگر موجودات نیز یافت می شود. حتی در جانوران، سیتوکینز و میتوز ممکن است مستقل از هم رخ دهند؛ برای مثال در طول مراحل خاصی از تکوین جنینی مگس سرکه.[۷] خطاها در میتوز می تواند از طریق آپوپتوز منجر به مرگ سلولی شود و یا باعث جهش هایی گردد که به سرطان ختم می یابند.

تنظیم چرخه سلولی یوکاریوتی

[ویرایش]

تنظیم چرخه سلولی شامل فرآیندهای حیاتی برای بقای سلول، از قبیل تشخیص و ترمیم آسیب های ژنتیکی و همینطور جلوگیری از تقسیم کنترل نشده سلول می شود. وقایع مولکولی که چرخه سلولی را کنترل می کنند، جهت دار و اختصاصی هستند و در نتیجه، هر فرآیند متوالی است و غیرممکن است که چرخه معکوس شود.

نقش سایکلین‌ها و CDKها

[ویرایش]
برنده جایزه نوبل؛ تیم هانت
برنده جایزه نوبل؛ پاول نرس

دو کلاس کلیدی از مولکول های تنظیمی چرخه سلولی، یعنی سایکلین ها و کینازهای وابسته به سایکلین (CDKها)، پیشرفت سلول در چرخه را تعیین می کنند.[۸] لیلند هارت‌ول، آر. تیموتی هانت و پاول ام. نرس توانستند در سال 2001 جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را به دلیل کشف این مولکول های مرکزی دریافت کنند.[۹] بسیاری از ژن های کدکننده سایکلین ها و CDKها بین تمامی یوکاریوت ها محافظت شده اند؛ اما به طور کلی، ارگانیسم های پیچیده تر، سیستم های پیچیده و بیشتری را دارا می باشند. بسیاری از ژن های مربوطه، اولین بار در طی مطالعات روی مخمر ها، مخصوصا ساکارومایسیس سرویزیه، کشف شدند.[۱۰] نامگذاری ژنتیکی برای بسیاری از این ژن ها در مخمر با نام cdc (چرخه تقسیم سلولی یا cell division cycle) به همراه یک شماره شناسایی انجام گرفت، از قبیل cdc25 یا cdc20.

در یک هترودایمر فعال، سایکلین ها زیرواحد تنظیمی و CDKها زیرواحد کاتالیتیک را شکل می دهند به طوریکه سایکلین ها هیچ نقش کاتالیتیک نداشته و CDKها نیز در غیاب سایکلین مربوطه خود، غیرفعال هستند. با فعال شدن طی اتصال به سایکلین، CDKها یک واکنش بیوشیمیایی معمول را به نام فسفریلاسیون انجام می دهند که منجر به فعال شدن یا مهار پروتئین های هدف می شود که این عمل، ورود سلول به فاز بعدی چرخه را هماهنگ می کند. ترکیبات سایکلین-CDK مختلف، پروتئین های هدف پایین دست را مشخص می کند. CDKها به طور دائمی در سلول بیان می شوند درحالیکه سایکلین ها تنها در فاز ها و مراحل خاصی از چرخه و توسط سیگنال های مولکولی مختلفی سنتز می شوند.

مکانیسم عمومی برهمکنش سایکلین-CDK

[ویرایش]

با دریافت سیگنال خارج سلولی میتوژن، کمپلکس های سایکلین-CDK فاز G1 فعال شده و با القای بیان یک سری از فاکتورهای رونویسی که خود، بیان سایکلین های فاز S و آنزیم های دخیل در همانندسازی DNA را القا می کنند، سلول را برای شروع فاز S آماده می گردانند. کمپلکس های سایکلین-CDK فاز G1 همچنین با هدف گذاری یوبی‌کوئیتیناسیون پروتئین های مهارکننده فاز S، تخریب آن ها را پیش می برند. وقتی یک پروتئین یوبی کوئیتینه می شود، در واقع جهت تخریب پروتئولیتیک توسط پروتئازوم نشاندار شده است. با اینحال، نتایج یک مطالعه جدید روی دینامیک مولکولی و رونوشت برداری پروتئین E2F مشخص کرده است که فعالیت سایکلین-CDK و به خصوص کمپلکس سایکلین D و CDK4/6 در اصل تنظیم زمانبندی ورود به چرخه سلولی است نه تعهد به آن.[۱۱]

کمپلکس های فعال سایکلین-CDK فاز S، پروتئین هایی که در طول فاز G1، کمپلکس پیش آغازگر همانندسازی را روی منشا همانندسازی DNA تشکیل داده اند، فسفریله می کند. این فسفریلاسیون دو هدف دارد: اول اینکه کمپلکس هایی که از قبل تجمع یافته اند را فعال کند؛ و دوم اینکه از تجمع بیشتر این کمپلکس ها خودداری شود و به نوعی تضمین کند که همانندسازی تنها یکبار در طول یک چرخه سلولی انجام می شود. در فرآیند همانندسازی DNA نباید هیچ شکافی رخ داده و حتی قسمتی از ژنوم از دوبرابر شدن جا بماند زیرا سلول های دختری که قسمتی یا کل ژن های ضروریشان را از دست دهند، به سرعت می میرند.

کمپلکس های سایکلین-CDK میتوزی که در فازهای S و G2 سنتز شده ولی غیرفعال می مانند، شروع میتوز را با تحریک پروتئین های پایین‌دست که در فشردگی کروموزوم ها و تشکیل دوک های میتوزی نقش دارند، القا می کنند. یکی از کمپلکس های حیاتی که در طول میتوز فعال می شود، یوبی‌کوئیتین لیگازی به نام کمپلکس القاکننده آنافاز یا APC است که تخریب پروتئین های ساختاری مرتبط با کینه‌توکور کروموزومی را کلید می زند. کمپلکس APC همچنین سایکلین های میتوزی را جهت تخریب نشاندار می کند که موجب می شود مراحل تلوفاز و سیتوکینز رخ دهند.[۱۲]

فعالیت اختصاصی کمپلکس های سایکلین-CDK

[ویرایش]

سایکلین D اولین سایکلین تولید شده در پاسخ به سیگنال های خارج سلولی (مانند فاکتورهای رشد) توسط سلولی است که وارد چرخه شده است. غلظت این سایکلین در سلول های در حال استراحت که تقسیم نمی شوند، پایین نگه داشته می شود. همچنین در فاز سکون، CDKهای 4 و 6 نیز بدلیل اتصال به اعضای خانواده INK4 مانند p16 که فعالیت کینازی CDKها را مهار می کنند، غیرفعال هستند.[۱۳] زمانیکه محرک های میتوژنی به سلول می رسند، منجر به افزایش بیان سایکلین D می شوند. در پاسخ به این افزایش بیان، سایکلین های D به CDK4/6 موجود متصل شده و کمپلکس فعال Cyclin D-Cdk4/6 را تشکیل می دهند. این کمپلکس با مونوفسفریلاسیون، پروتئین رتینوبلاستوما یا Rb را به pRb تبدیل می کند. پروتئین سرکوبگر تومور Rb در حالت غیرفسفریله موجب خروج سلول از چرخه سلولی و ورود به فاز سکون یا G0 می شود.[۱۴]

در چند دهه اخیر، مدلی توسط دانشمندان پذیرفته بود که در آن اعلام می شد که پروتئین Rb که بیش از 14 جایگاه فسفریلاسیون دارد، تنها توسط کمپلکس Cyclin D-Cdk4/6 هایپرفسفریله شده و به طور کامل غیرفعال می شود و درنتیجه آن، فاکتور نسخه برداری E2F از Rb جدا شده و موجب بیان ژن های دخیل در انتقال G1 به S می گردد.

با اینحال، مشاهدات علمی مطالعات اخیر نشان دادند که Rb در 3 حالت یا ایزوفرم وجود دارد: (1) پروتئین Rb غیرفسفریله در فاز، G0 (2) پروتئین Rb تک‌فسفریله یا هیپوفسفریله در اوایل فاز G1؛ و (3) پروتئین Rb غیرفعال هایپرفسفریله در اواخر فاز G1.[۱۵][۱۶][۱۷] در اوایل G1، پروتئین های Rb تک‌فسفریله در 14 ایزوفرم مختلف حضور داشته که هرکدام میل متمایزی به E2F دارند.[۱۷] مشخص شده است که پروتئین Rb با صدها پروتئین متفاوت ارتباط دارد و این ایده که Rb های تک‌فسفریله مختلف، پروتئین های همراه متفاوتی دارند، بسیار جالب نظر است.[۱۸] به تازگی یک گزارش تایید نمود که مونوفسفریلاسیون، ارتباط Rb با پروتئین های مختلف را کنترل کرده و منجر به بروز فعالیت های مختلف این پروتئین می شود.[۱۹] جالب توجه این است که تمامی ایزوفرم های تک‌فسفریله Rb، برنامه رونویسی و بیانی E2F را مهار کرده و سلول را در فاز G1 متوقف می کنند. نکته مهم اینجاست که فرم های تک‌فسفریله مختلف Rb نتایج بیانی مختلفی بر E2F دارند.[۱۹]

به طور کلی، اتصال pRb به E2F بیان ژن های هدف این فاکتور رونویسی که در انتقال G1/S دخیل هستند (مانند سایکلین نوع E) را مهار می کند. فسفریلاسیون جزئی پروتئین Rb (توسط CDK4/6 متصل به سایکلین D) فعالیت مهاری آن را بر E2F کاهش داده و منجر به شروع بیان سایکلین E می شود و به نوعی هر کمپلکس سایکلین-CDK، باعث افزایش بیان کمپلکس بعدی می شود. مکانیسم مولکولی دقیقی که موجب می شود سلول شروع به بیان سایکلین E کند همچنان ناشناخته است؛ اما با افزایش غلظت این سایکلین، کمپلکس فعال Cyclin E-CDK2 تشکیل شده و به واسطه هایپرفسفریلاسیون، Rb را به طور کامل غیرفعال می کند.[۱۷] پروتئین Rb هایپرفسفریله به طور کامل از E2F جدا شده و بیان ژن های هدف این فاکتور رونویسی که در پیشبرد سلول به فاز S موردنیاز هستند، بالا می رود. مشخص شده است که Cyclin D-CDK4/6 به یک مارپیچ آلفای خاص در انتهای C-ترمینال پروتئین Rb که مخصوص اتصال سایکلین D (و نه سایکلین های دیگر نظیر E، A و B) است، متصل می شود.[۲۰] این مشاهدات بیان می دارند که پروتئین Rb توسط کمپلکس های مختلف سایکلین-CDK در سطوح مختلفی فسفریله می شود. علاوه بر آن، آنالیزهای جهشی روی مارپیچ اختصاصی جایگاه اتصال سایکلین D نشان می دهد که اختلال در اتصال سایکلین D به Rb، منجر به عدم هیپوفسفریلاسیون Rb، توقف سلول در G1 و فعالیت سرکوبگر توموری Rb می گردد. رشد سرطانی توده های سلولی، اغلب با اختلال در تنظیم فعالیت Cyclin D-CDK4/6 همراه است.[۲۰]

پروتئین Rb هایپرفسفریله، از کمپلکس E2F/DP1/Rb جدا شده (این کمپلکس با قرارگیری در بالادست ژن های هدف E2F، از بیان و رونویسی آن ها جلوگیری می کند) و درنتیجه E2F فعال می شود. درنتیجه فعال شدن E2F، ژن های مختلفی از قبیل سایکلین E، سایکلین A، آنزیم DNA پلیمراز، آنزیم تیمیدین کیناز و... رونویسی می شوند. همانطور که گفته شد، سایکلین E با CDKهای مربوطه (CDK2) کمپلکس شده و سلول را از فاز G1 به S منتقل می کند. تشکیل و فعال شدن کمپلکس Cyclin B-CDK1 منجر به تخریب پوشش هسته و شروع پروفاز شده و متعاقبا غیرفعال شدن این کمپلکس، خروج سلول از میتوز را کلید می زند.

مهارکننده‌ها

[ویرایش]

داخل سلولی

[ویرایش]

دو خانواده ژنی، یعنی خانواده cip/kip به انگلیسی Cdk Interacting Protein/Kinase Inhibitory Protein یا پروتئین مرتبط با CDK/پروتئین مهاری کیناز و خانواده INK4a/ARF به انگلیسی Inhibitor of Kinase 4/Alternative Reading Frame یا مهارکننده کیناز4/چارچوب خوانش الترنیتیو، جلوی پیشبرد چرخه سلولی را می گیرند. بدلیل اینکه این ژن ها در پیشگیری از رشد تومور موثر هستند، به آنها سرکوبگران تومور گفته می شود.

خانواده ژنی cip/kip شامل سه ژن p21، p27 و p57 می شود. آنها با اتصال و غیرفعال سازی کمپلکس های سایکلین-CDK، چرخه سلولی را در فاز G1 متوقف می کنند. فعالیت پروتئین p21 توسط p53 که خود طی آسیب DNA مانند پراش پرتو فعال می شود، القا می گردد و پروتئین p27 نیز توسط فاکتور دگرگون‌کننده رشد بتا یا TGFβ که یک مهارکننده رشد است، فعال می شود.

خانواده ژنی INK4a/ARF شامل p16INK4a که به CDK4 متصل شده و چرخه سلولی را در فاز G1 متوقف می کند، و همچنین p14ARF که از تخریب p53 جلوگیری می کند، می باشد.

مروری بر مسیر پیامرسانی دخیل در آپوپتوز یا مرگ برنامه‌ریزی‌شدۀ سلول

سنتتیک

[ویرایش]

مهارکننده های سنتتیک Cdc25 می توانند برای توقف چرخه سلولی و بنابراین به عنوان عوامل ضدنئوپلاسمی و ضدسرطانی مفید باشند.[۲۱]

بسیاری از سرطان های انسان با فعالیت بیش از حد Cdk4/6 همراه هستند.[۲۲] با توجه به عملکرد کمپلکس Cyclin D-Cdk4/6، مهار این کمپلکس می تواند باعث جلوگیری از تکثیر تومورهای بدخیم شود. متعاقبا، دانشمندان با هدف قراردادن Cdk4/6، تلاش می کنند تا مهارکننده های سنتتیک این کینازها را تولید و روانه بازار کنند. در حال حاضر، سه مهارکننده Cdk4/6 - یعنی پالبوسیکلیب، ریبوسیکلیب و آبماسیکلیب – که تاییدیه FDA را دریافت نموده اند، برای درمان مرحله پیشرفته یا متاستازی، گیرندۀ هورمون مثبت (HR+) و گیرندۀ HER2 منفی (HER-) سرطان پستان مورد استفاده قرار می گیرند.[۲۳][۲۴] برای مثال، پالبوسیکلیب یک مهارکننده خوراکی Cdk4/6 است که تاکنون نتایج مطلوبی روی سرطان پستان پیشرفته ER-مثبت/HER2-منفی داشته است. اصلی ترین عارضه این داروهای سنتتیک، نوتروپنی یا کاهش نوتروفیل های خون است که می توان آن را با کاهش دوز مصرفی کنترل کرد.

نکته قابل ذکر این است که درمان هدفمند Cdk4/6 تنها در درمان انواعی از سرطان ها که در آن ها پروتئین Rb بیان می شود، می تواند مفید باشد. سلول های سرطانی که ژن Rb در آن ها از دست رفته است، نسبت به مهارکننده‌های Cdk4/6 مقاوم هستند.

نقاط وارسی

[ویرایش]

نقاط وارسی چرخه سلولی، توسط سلول برای بررسی و کنترل پیشرفت چرخه سلولی مورد استفاده قرار می گیرند.[۲۵] این نقاط خاص، با جلوگیری از پیشرفت چرخه، این اجازه را می دهند که فازهای ضروری سلول به درستی بررسی شده و اگر آسیب DNA رخ داده است، ترمیم شود. تا زمانیکه ضروریات هر نقطه وارسی برای سلول محیا نباشد، اجازه عبور و ورود به فاز بعدی داده نمی شود. نقاط وارسی معمولا شامل پروتئین های تنظیمی هستند که بر پیشبرد مراحل مختلف چرخه سلولی نظارت می کنند.

تخمین زده شده است که در سلول نرمال انسان، حدود 1 درصد از آسیب های تک رشته ای DNA، به حدود 50 شکست دو رشته ای درون سلولی به ازای هر چرخه سلول تبدیل می شود.[۲۶] با وجود اینکه این شکست های دو رشته ای (DSBs) معمولا با دقت بالایی ترمیم می شوند، خطا در این سیستم تعمیر و ترمیم به طور قابل توجهی با نرخ سرطان در انسان ها مرتبط است.[۲۶]

چندین نقطه وارسی در چرخه سلولی، تضمین می کنند که DNA آسیب دیده یا کامل نشده به سلول های دختری انتقال پیدا نکند. سه نقطه وارسی اصلی عبارتند از: نقطه وارسی G1/S، نقطه وارسی G2/M و نقطه وارسی متافازی (میتوزی). نقطه وارسی دیگر همان نقطه وارسی G0 است که بلوغ سلول ها را می سنجد. اگر سلولی نتواند از هر کدام از این نقاط عبور کند، توانایی تقسیم را نخواهد داشت و چرخه برای آن سلول متوقف می شود.

نقطه گذر G1/S، یک مرحله محدودکننده سرعت چرخه است که همچنین با نام نقطه تعهد یا منع نیز شناخته می شود. این نقطه وارسی، همان جایی است که سلول از لحاظ وجود مواد موردنیاز برای همانندسازی DNA (مانند باز های نوکلئوتیدی، آنزیم DNA سنتاز، کروماتین و...) بررسی می گردد. سلول ناسالم یا فاقد مواد موردنیاز، در این نقطه متوقف می شود.

نقطه گذر G2/M، همان جایی است که سلول مطمئن می شود که میزان مناسبی از سیتوپلاسم و فسفولیپیدها را برای دو سلول دختری داراست. اما این نقطه، زمان مناسب برای تقسیم هسته و سیتوپلاسم را نیز کنترل می کند، زیرا برخی مواقع نیاز است که رده ای از سلول ها همگی به طور همزمان تقسیم شوند (برای مثال، جنین در حال رشد باید تا قبل از گذر میان‌بلاستولا، توزیع متقارنی از سلول ها را دارا باشد). این عمل توسط نقطه وارسی G2/M کنترل می شود.

نقطه وارسی متافازی نسبتا یک نقطه بازرسی فرعی است، به این دلیل که سلولی که وارد متافاز شده است، متعهد است که تقسیم سلولی را کامل کند. با اینحال این موضوع به این معنا نیست که این نقطه اهمیتی ندارد؛ در این نقطه بازرسی، سلول برای تضمین از تشکیل دوک های تقسیم و اتصال همگی کروموزوم ها به دوک ها و قرارگیری‌شان در صفحه استوایی سلول قبل از شروع آنافاز، بررسی می شود.[۲۷]

با وجود اینکه نقاط وارسی اصلی این سه هستند، الزامی وجود ندارد که همه انواع سلول ها برای تقسیم و تکثیر به ترتیب از این نقاط عبور کنند. برخی سلول های سرطانی به دلیل جهش هایی که در ژن های مختلف خود دارند، به سرعت از این نقاط گذشته و یا حتی آن ها را بدون کنترل شدن، رد می کنند و به نوعی گذر از فاز S به M و دوباره به S را به طور متوالی انجام می دهند. چون این سلول های سرطانی نقاط وارسی خود را از دست داده اند، هر گونه رخداد جهش DNA بدون اینکه بررسی یا ترمیم شود به سلول های دختری انتقال می یابد و این دلیلی است بر این حقیقت که چرا سلول های سرطانی با افزایش چشمگیری جهش های مختلف را در خود جمع می کنند. جدا از سلول های سرطانی، بسیاری از سلول های کاملا تمایزیافته، دیگر متحمل تکثیر و تقسیم نمی شوند و چرخه سلولی را ترک کرده، وارد فاز G0 شده و باقی عمر خود را آنجا می مانند؛ به نوعی دیگر نیازی به نقاط وارسی چرخه ندارند. مدلی جایگزین برای پاسخ چرخه سلولی به آسیب DNA نیز پیشنهاد شده است که تحت عنوان نقطه وارسی پساهمانندسازی شناخته می شود.

تنظیم نقطه وارسی نقش بسیار مهمی را در تکوین ارگانیسم ایفا می کند. برای مثال در تولیدمثل جنسی در زمان لقاح تخمک، وقتی که اسپرم به تخمک متصل می شود، فاکتورهای پیامرسانی را آزاد می کند که تخمک را از وقوع لقاح آگاه می سازد. این سیگنال موجب می شود که اووسیت لقاح یافته از حالت سکون و فاز G0 خود خارج شده و دوباره تقسیم و همانندسازی را از سر بگیرد.

پروتئین p53 نقش بسیار مهمی را در راه انداختن مکانیسم های کنترلی هر دو نقطه وارسی G1/S و G2/M دارد. علاوه بر p53، تنظیم کننده های دیگر نقاط وارسی به طور ویژه ای در حال تحقیق و مطالعه هستند تا نقششان در رشد و تکثیر سرطان مشخص گردد.

تصویربرداری فلوئورسنس از چرخه سلولی

[ویرایش]
پروتئین های فلوئورسنس پیشرفت چرخه سلولی را نمایش می دهند. مولکول فلوئورسنت IFP2.0-hGem در رنگ سبز مشخص شده است که نشان دهنده فازهای S و G2 و M می باشد. مولکول فلوئورسنت smURFP-hCdt1 به رنگ قرمز مشاهده می شود و فازهای G0 و G1 را نشان می دهد.

فعالیت ها و تلاش های آتسوشی میاواکی و همکارانش منجر به توسعه روش یوبی‌کوئیتیناسیون فلوئورسنتی پروتئین های شاخص چرخه سلولی یا FUCCI شد که به آن ها اجازه می داد تا تصویربرداری فلوئورسنس از چرخه سلولی را انجام دهند. در اصل طی این روش، یک پروتئین فلوئورسنت سبز به نام mAG به پروتئین hGem (پروتئین Geminin انسانی) متصل شده و پروتئین فلوئورسنت نارنجی رنگی نیز (mKO2) با پروتئین Cdt1 انسانی ادغام گشت. نکته قابل ذکر این است که این پروتئین های فلوئورسنت، حاوی سیگنال جایگیری هسته ای (NLS) و همچنین جایگاه های یوبی‌کوئیتیناسیون بوده ولی عملکرد خاصی ندارند. پروتئین فلوئورسنت سبز یا همان Geminin، در طول فازهای S، G2 و M تولید شده و در طی فازهای G0 و G1 تخریب می شود، درحالیکه پروتئین فلوئورسنت نارنجی یعنی Cdt1، در طول فازهای G0 و G1 سنتز شده و در بقیه فازها تخریب می گردد.[۲۸] بعدها، سیستم های FUCCI مبتنی بر امواج فراسرخ و نزدیک به فروسرخ (NIR) با استفاده از پروتئین فلوئورسنت مشتق از سیانوباکتری (smURFP) و پروتئین فلوئورسنت مشتق از باکتریوفیتوکروم توسعه یافتند.[۲۹] چندین تغییر و تحول در سیستم FUCCI اولیه ایجاد گشت تا برای مطالعه سیستم های درون آزمایشگاهی یا in vitro بهینه تر شود. این تغییرات و پیشرفت ها موجب افزایش حساسیت و دقت این سیستم در تشخیص فازهای چرخه سلولی شده و ارزیابی های دقیقی در رابطه با تکثیر سلول ها را ممکن ساخت.[۳۰]

نقش در تشکیل تومور

[ویرایش]

بی نظمی در اجزای چرخه سلولی ممکن است منجر به تشکیل تومور گردد.[۳۱] همانطور که اشاره شد، زمانیکه ژن هایی نظیر مهارکننده های چرخه سلولی برای مثال Rb، P53 و... جهش دار می شوند، می توانند موجب تقسیم بدون کنترل سلول ها و شکل گیری تومور شوند. اگرچه مدت زمان چرخه سلولی برای سلول های توموری برابر یا بیشتر از سلول های نرمال است، اما نسبت سلول های در حال تقسیم (در مقایسه با سلول های متوقف شده در فاز G0) در سلول های توموری بسیار بیشتر از بافت های نرمال است.[۳۲] بنابراین در تشکیل تومور، افزایش خالص سلول رخ می دهد زیرا نسبت سلول هایی که دچار آپوپتور یا سکون می شوند، تغییر نمی کند.

در سرطان ها، معمولا سلول های در حال تقسیم مورد هدف درمان قرار می گیرند؛ زیرا این سلول ها به دلیل تقسیم و همانندسازی DNA، ماده ژنتیکی شان در معرض است و با شیمی درمانی (با استفاده از داروها) و یا پرتودرمانی (با استفاده از اشعه ها) می توان ژنوم آن ها را تخریب کرد. این حقیقت در درمان سرطان کاربرد دارد؛ به طوریکه طی فرآیندی به نام Debulking یا جراحی کاهنده حجم یا حجم زدایی، بخش قابل توجهی از تومور با جراحی حذف شده که باعث خروج سلول های توموری باقی مانده از فاز G0 به G1 می شود (زیرا با حذف بخش بزرگی از تومور، موادغذایی، اکسیژن و فاکتورهای رشد دردسترس خواهند بود). در نهایت شیمی درمانی و استفاده از اشعه ها پس از فرآیند حجم زدایی، منجر به حذف این سلول های جدیدالورود به چرخه می شود.

در رابطه با سرعت چرخه سلولی این نکته جالب است که سریعترین سلول های تقسیم شونده پستانداران در کشت های سلولی، سلول های اپی‌تلیال کریپت های روده می باشند که می توانند در طول 9 تا 10 ساعت چرخه خود را کامل کنند. از طرفی مشخص شده است که مدت زمان چرخه سلولی سلول‌های بنیادی پوست موش در حال استراحت، می تواند بیش از 200 ساعت به طول انجامد. بیشتر این تفاوت ها در سرعت چرخه سلولی به دلیل مدت زمان های مختلف فاز G1 است و فاز های M و S آنچنان تفاوت زمانی بین سلول های گوناگون ندارند.

به طورکلی، سلول ها در انتهای فازهای M و G2 حساسیت بالایی به اشعه ها دارند و در اواخر فاز S بیشترین مقاومت را از خود نشان می دهند. برای سلول هایی که مدت زمان چرخه سلولی شان بیشتر است و یه فاز G1 طولانی دارند، یک پیک مقاومت دیگر در اواخر G1 وجود دارد. الگوی مقاومت و حساسیت، با سطوح ترکیبات سولفیدریل در سلول ارتباط دارد. ترکیبات سولفیدریل مواد طبیعی هستند که از سلول ها در برابر آسیب های پرتو محافظت می کنند و درنتیجه غلظت این ترکیبات در فاز S بالاست و در نزدیک میتوز به پایین ترین حد خود می رسد.

در رابطه با آسیب های DNA، مکانیسم نوترکیبی همولوگ یا HR یک فرآیند دقیق ترمیم شکست های دو رشته‌ای DNA می باشد. این سیستم ترمیم تقریبا در فاز G­1 حضور ندارد، در فاز S بیشترین فعالیت را دارد و در G2/M کاهش می یابد.[۳۳] ترمیم اتصال انتهایی غیرهمولوگ یا NHEJ نیز یک سیستم تعمیر شکست های دو رشته ای DNA در طول چرخه سلول است؛ اما دقت سیستم HR را نداشته و یکی از عوامل جهش زایی در سلول به شمار می رود.

تکامل چرخه سلولی

[ویرایش]

تکامل ژنوم

[ویرایش]

چرخه سلول باید همه اجزای سلولی را دوبرابر کرده و آن ها را به طور مساوی بین دو سلول دختری، تقسیم کند. بسیاری از اجزای سلولی، مانند پروتئین ها و ریبوزوم ها در طول چرخه سلولی (به جز فاز M) به طور مداوم تولید می شوند. با اینحال، کروموزوم ها و عناصر مرتبط دیگر مانند مرکز سازماندهی میکروتوبولی یا MTOCs، تنها یکبار در طول چرخه سلول تقسیم و دوبرابر می شوند. یکی از ویژگی های اصلی چرخه سلولی، توانایی هماهنگ کردن همانندسازی مداوم و دوره ای اجزای مختلف سلولی است که با تشکیل ژنوم، تکامل یافت.

محیط پیش سلولی اطراف سلول های اولیه، شامل RNAهای عملکردی و خود تکثیرشونده بود.[۳۴] این RNAها برای سلول می توانستند نقش های مختلفی را به دنبال داشته باشند؛ برای مثال سلول را به منابع غذایی رسانده یا آن را از منابع دور کند. در این محیط، بقا و تکثیر سلول نیازمند سنتز و تولید RNAهای مناسب بود. این پیش-سلول‌ها باید با RNAهای انگلی، مسائل وراثت و کنترل تعداد کپی های RNAهای خاص مقابله می کردند. (به این معنا که در آن شرایط، سلول های والد جهت تولید سلول های جدید که بتوانند بقا یابند، باید RNAهای عملکردی ضروری را به نسل بعد انتقال می دادند.)[۳۴][۳۵]

برای حل این موضوع، جدایی RNAهای ژنومی از RNAهای عملکردی اتفاق افتاد.[۳۶] RNAهای ضروری برای بقا سلول که نیاز بود بصورت ارثی به نسل های بعد نیز انتقال یابند، ادغام شده و ژنومی تک رشته ای از جنس RNA را شکل دادند. در این میان، RNAهای انگلی باید برای بقا، خود را در ژنوم تازه شکل گرفته ادغام می کردند. پس از جدایی RNAهای ژنومی از عملکردی، حال نیاز بود تا سنتز آن ها نیز جدا شده و در زمان های مختلف از عمر سلول رخ دهند. در نهایت، جایگزینی RNAژنومی با DNA که ساختار پایدارتری است، اجازه شکل گیری ژنوم های بزرگتر را داد.[۳۴]

تکامل سایکلین و کیناز وابسته به سایکلین

[ویرایش]

پیشبرد چرخه سلولی توسط نواسانات غلظتی سایکلین ها و در نتیجه برهمکنش های مولکولی کینازهای وابسته به سایکلین مختلف (CDKs) رخ می دهد. در مخمر، تنها یک CDK (پروتئین Cdc28 در ساکارومایسیس سرویزیه و Cdc2 در شیزوساکارومایسیس پومبه) چرخه سلولی را کنترل می کند.[۳۷] با اینحال در جانوران، خانواده هایی از CDKها تکامل یافته اند.[۳۸][۳۹] Cdk1 ورود سلول به میتوز را کنترل می کند و Cdk2، Cdk4 و Cdk6 ورود سلول به فاز S را تنظیم می نمایند. علی رغم تکامل خانواده CDK در جانوران، این پروتئین ها دارای عملکردهای مرتبط یا اضافی هستند.[۴۰][۴۱][۴۲] برای مثال، موش های ناک اوت شده سه گانه (که هر سه ژن Cdk2/4/6 آن ها خاموش است) همچنان می توانند چرخه سلولی را پیش ببرند.[۴۳] آزمایشات نشان داده است که ناک اوت ژن cdk1 کشنده می باشد؛ که نشان دهنده وجود یک کیناز اجدادی CDK1 است که چرخه سلولی را کنترل می کرده است.[۴۳]

گیاه آرابیدوپسیس تالیانا حاوی یک پروتئین همولوگ Cdk1 با نام CDKA;1 می باشد. با اینحال، گیاهان حاوی جهش در ژن cdka;1 می توانند زنده بمانند[۴۴] و این برخلاف الگوی ضروری بودن CDK1 برای چرخه سلولی پشت‌تاژکان است (زیرا در پشت‌تاژکان یا opisthokonta که همان جانوران و قارچ ها هستند، Cdk1 مهمترین و ضروری ترین کیناز برای چرخه سلولی است که ناک اوت آن منجر به مرگ ارگانیسم می شود).[۴۵] گیاهان همچنین حاوی گروه خاصی از CDKهای نوع B هستند که عملکردشان از نقش در تکوین تا تنظیم میتوز متفاوت است.[۴۶][۴۷]

تکامل نقطه وارسی G1/S

[ویرایش]
مروری بر شبکه کنترلی گذر G1/S در گیاهان، جانوران و مخمرها. هر سه، شباهت‌های توپولوژیکی را در شبکه تنظیمی خود نشان می‌دهند و حتی همولوژی‌های کوچک در بین توالی پروتئین‌های هرکدام یافت می‌شود.[۴۵]

نقطه وارسی G1/S همان جایی است که سلول متعهد به پیشبرد تقسیم سلولی می شود. شبکه تنظیمی پیچیده ای منجر به گذر سلول از G1 به S می گردد. در میان پشت‌تاژکان، هم توالی های پروتئینی واگرا و هم توپولوژی های شبکه ای مشابهی یافت می شود.[۴۵][۴۸]

ورود به فاز S هم در مخمر و هم در جانوران توسط غلظت و سطوح دو تنظیم کننده مخالف هم کنترل می شود.[۴۵] شبکه هایی که این فاکتورهای رونویسی را تنظیم می کنند در مخمر و جانوران، حلقه های دوگانه بازخورد منفی و حلقه های بازخورد مثبت هستند.[۴۵][۴۸][۴۹] یک مکانیسم تنظیمی اضافی برای تنظیم گذر G1/S در مخمر و جانوران، شامل فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون کمپلکس های سایکلین-CDK می شود.

به طور کلی، مکانیسم های مولکولی و تنظیمی چرخه از مخمر گرفته تا انسان بسیار در طول تکامل حفاظت شده است.[۵۰][۵۱] برای مثال در مخمر، پروتئین Whi5 باید با فسفریلاسیون توسط Cln3 سرکوب گردد تا فاکتور رونویسی SBF فعال شود؛[۵۲] و در جانوران مانند انسان نیز به همین منوال، پروتئین Rb باید توسط کمپلکس Cyclin D-CDK4/6 مهار گردد تا فاکتور رونویسی E2F فعال شود.[۵۳] هردو پروتئین Whi5 و Rb، رونویسی را با فراخواندن آنزیم هیستون داستیلاز برروی پروموترها مهار می‌کنند.[۵۴][۵۵] همچنین دو پروتئین جایگاه های فسفریلاسیونی برای CDKها داشته که توسط آن ها فسفریله و مهار می شوند.[۵۶][۵۳] با اینحال، این دو پروتئین تشابه توالی خاصی ندارند.

مطالعات روی گیاه آرابیدوپسیس تالیانا دانش ما را از گذر G1/S در بین یوکاریوت ها گسترش داد. گیاهان نیز شبکه های تنظیمی محافظت شده ای را با پشت‌تاژکان به اشتراک می گذارند و بسیاری از تنظیم کننده های چرخه در گیاهان با تنظیم کننده های جانوران همولوژی دارند.[۵۷] برای مثال، گیاهان نیز باید برای فعال شدن فاکتور E2F، پروتئین Rb را مهار کنند.[۵۸] این عناصر محافظت شده چرخه سلولی بین گیاهان و جانوران احتمالا نشان‌دهنده وجود پروتئین هایی اجدادی در یوکاریوت ها است. با اینکه مخمرها شبکه تنظیمی محافظت شده ای را با گیاهان و جانوران به اشتراک می گذارند، ماهیت بسیار متفاوت تنظیم کننده های مخمر نشان می دهد که این جانداران با سرعت بالایی تحت دودمان مخمرها تکامل یافته اند.[۴۵]

منابع

[ویرایش]
در ویکی‌انبار پرونده‌هایی دربارهٔ چرخه سلول موجود است.
  1. ↑ Wang, Jue D.; Levin, Petra A. (2009-11). "Metabolism, cell growth and the bacterial cell cycle". Nature Reviews Microbiology (به انگلیسی). 7 (11): 822–827. doi:10.1038/nrmicro2202. ISSN 1740-1526. PMC 2887316. PMID 19806155. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  2. ↑ Smith, J. A.; Martin, L. (1973-04). "Do Cells Cycle?". Proceedings of the National Academy of Sciences (به انگلیسی). 70 (4): 1263–1267. doi:10.1073/pnas.70.4.1263. ISSN 0027-8424. PMC 433472. PMID 4515625. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  3. ↑ Wu, Roy S.; Bonner, William M. (1981-12). "Separation of basal histone synthesis from S-phase histone synthesis in dividing cells". Cell (به انگلیسی). 27 (2): 321–330. doi:10.1016/0092-8674(81)90415-3. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  4. ↑ Nelson, David M.; Ye, Xiaofen; Hall, Caitlin; Santos, Hidelita; Ma, Tianlin; Kao, Gary D.; Yen, Timothy J.; Harper, J. Wade; Adams, Peter D. (2002-11-01). "Coupling of DNA Synthesis and Histone Synthesis in S Phase Independent of Cyclin/cdk2 Activity". Molecular and Cellular Biology (به انگلیسی). 22 (21): 7459–7472. doi:10.1128/MCB.22.21.7459-7472.2002. ISSN 1098-5549. PMC 135676. PMID 12370293.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  5. ↑ Cameron, Ivan L.; Greulich, Richard C. (1963-07-01). "EVIDENCE FOR AN ESSENTIALLY CONSTANT DURATION OF DNA SYNTHESIS IN RENEWING EPITHELIA OF THE ADULT MOUSE". The Journal of Cell Biology (به انگلیسی). 18 (1): 31–40. doi:10.1083/jcb.18.1.31. ISSN 1540-8140. PMC 2106275. PMID 14018040.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  6. ↑ De Souza, Colin P. C.; Osmani, Stephen A. (2007-09). "Mitosis, Not Just Open or Closed". Eukaryotic Cell (به انگلیسی). 6 (9): 1521–1527. doi:10.1128/EC.00178-07. ISSN 1535-9778. PMC 2043359. PMID 17660363. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  7. ↑ Lilly, Mary A; Duronio, Robert J (2005-04-18). "New insights into cell cycle control from the Drosophila endocycle". Oncogene (به انگلیسی). 24 (17): 2765–2775. doi:10.1038/sj.onc.1208610. ISSN 0950-9232.
  8. ↑ Nigg, Erich A. (1995-06). "Cyclin‐dependent protein kinases: Key regulators of the eukaryotic cell cycle". BioEssays (به انگلیسی). 17 (6): 471–480. doi:10.1002/bies.950170603. ISSN 0265-9247. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  9. ↑ «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001». NobelPrize.org (به انگلیسی). دریافت‌شده در ۲۰۲۵-۰۱-۲۷.
  10. ↑ Spellman, Paul T.; Sherlock, Gavin; Zhang, Michael Q.; Iyer, Vishwanath R.; Anders, Kirk; Eisen, Michael B.; Brown, Patrick O.; Botstein, David; Futcher, Bruce (1998-12). Fink, Gerald R. (ed.). "Comprehensive Identification of Cell Cycle–regulated Genes of the Yeast Saccharomyces cerevisiae by Microarray Hybridization". Molecular Biology of the Cell (به انگلیسی). 9 (12): 3273–3297. doi:10.1091/mbc.9.12.3273. ISSN 1059-1524. PMC 25624. PMID 9843569. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  11. ↑ Dong, Peng; Maddali, Manoj V.; Srimani, Jaydeep K.; Thélot, François; Nevins, Joseph R.; Mathey-Prevot, Bernard; You, Lingchong (2014-09-01). "Division of labour between Myc and G1 cyclins in cell cycle commitment and pace control". Nature Communications (به انگلیسی). 5 (1). doi:10.1038/ncomms5750. ISSN 2041-1723. PMC 4164785. PMID 25175461.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  12. ↑ Mahmoudi, Morteza; Azadmanesh, Kayhan; Shokrgozar, Mohammad A.; Journeay, W. Shane; Laurent, Sophie (2011-05-11). "Effect of Nanoparticles on the Cell Life Cycle". Chemical Reviews (به انگلیسی). 111 (5): 3407–3432. doi:10.1021/cr1003166. ISSN 0009-2665.
  13. ↑ Goel, Shom; DeCristo, Molly J.; McAllister, Sandra S.; Zhao, Jean J. (2018-11). "CDK4/6 Inhibition in Cancer: Beyond Cell Cycle Arrest". Trends in Cell Biology (به انگلیسی). 28 (11): 911–925. doi:10.1016/j.tcb.2018.07.002. PMC 6689321. PMID 30061045. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  14. ↑ Burkhart, Deborah L.; Sage, Julien (2008-09). "Cellular mechanisms of tumour suppression by the retinoblastoma gene". Nature Reviews Cancer (به انگلیسی). 8 (9): 671–682. doi:10.1038/nrc2399. ISSN 1474-175X. PMC 6996492. PMID 18650841. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  15. ↑ Paternot, Sabine; Bockstaele, Laurence; Bisteau, Xavier; Kooken, Hugues; Coulonval, Katia; Roger, Pierre (2010-02-15). "Rb inactivation in cell cycle and cancer: The puzzle of highly regulated activating phosphorylation of CDK4 versus constitutively active CDK-activating kinase". Cell Cycle (به انگلیسی). 9 (4): 689–699. doi:10.4161/cc.9.4.10611. ISSN 1538-4101.
  16. ↑ Henley, Shauna A; Dick, Frederick A (2012). "The retinoblastoma family of proteins and their regulatory functions in the mammalian cell division cycle". Cell Division (به انگلیسی). 7 (1): 10. doi:10.1186/1747-1028-7-10. ISSN 1747-1028. PMC 3325851. PMID 22417103.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  17. ↑ ۱۷٫۰ ۱۷٫۱ ۱۷٫۲ Narasimha, Anil M; Kaulich, Manuel; Shapiro, Gary S; Choi, Yoon J; Sicinski, Piotr; Dowdy, Steven F (2014-06-04). "Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation". eLife (به انگلیسی). 3. doi:10.7554/eLife.02872. ISSN 2050-084X. PMC 4076869. PMID 24876129.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  18. ↑ Dyson, Nicholas J. (2016-07-01). "RB1 : a prototype tumor suppressor and an enigma". Genes & Development (به انگلیسی). 30 (13): 1492–1502. doi:10.1101/gad.282145.116. ISSN 0890-9369. PMC 4949322. PMID 27401552.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  19. ↑ ۱۹٫۰ ۱۹٫۱ Sanidas, Ioannis; Morris, Robert; Fella, Katerina A.; Rumde, Purva H.; Boukhali, Myriam; Tai, Eric C.; Ting, David T.; Lawrence, Michael S.; Haas, Wilhelm (2019-03). "A Code of Mono-phosphorylation Modulates the Function of RB". Molecular Cell (به انگلیسی). 73 (5): 985–1000.e6. doi:10.1016/j.molcel.2019.01.004. PMC 6424368. PMID 30711375. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  20. ↑ ۲۰٫۰ ۲۰٫۱ Topacio, Benjamin R.; Zatulovskiy, Evgeny; Cristea, Sandra; Xie, Shicong; Tambo, Carrie S.; Rubin, Seth M.; Sage, Julien; Kõivomägi, Mardo; Skotheim, Jan M. (2019-05). "Cyclin D-Cdk4,6 Drives Cell-Cycle Progression via the Retinoblastoma Protein's C-Terminal Helix". Molecular Cell (به انگلیسی). 74 (4): 758–770.e4. doi:10.1016/j.molcel.2019.03.020. PMC 6800134. PMID 30982746. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  21. ↑ «PharmaXChange.info - CDC25 PHOSPHATASES: A Potential Target for Novel Anticancer Agents». web.archive.org. ۲۰۱۶-۰۳-۰۳. دریافت‌شده در ۲۰۲۵-۰۱-۲۷.
  22. ↑ Sherr, Charles J.; Beach, David; Shapiro, Geoffrey I. (2016-04-01). "Targeting CDK4 and CDK6: From Discovery to Therapy". Cancer Discovery (به انگلیسی). 6 (4): 353–367. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0894. ISSN 2159-8274. PMC 4821753. PMID 26658964.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  23. ↑ O'Leary, Ben; Finn, Richard S.; Turner, Nicholas C. (2016-07). "Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors". Nature Reviews Clinical Oncology (به انگلیسی). 13 (7): 417–430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26. ISSN 1759-4774. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  24. ↑ Bilgin, Burak; Sendur, Mehmet A.N.; Şener Dede, Didem; Akıncı, Muhammed Bülent; Yalçın, Bülent (2017-09-02). "A current and comprehensive review of cyclin-dependent kinase inhibitors for the treatment of metastatic breast cancer". Current Medical Research and Opinion (به انگلیسی). 33 (9): 1559–1569. doi:10.1080/03007995.2017.1348344. ISSN 0300-7995.
  25. ↑ Elledge, Stephen J. (1996-12-06). "Cell Cycle Checkpoints: Preventing an Identity Crisis". Science (به انگلیسی). 274 (5293): 1664–1672. doi:10.1126/science.274.5293.1664. ISSN 0036-8075.
  26. ↑ ۲۶٫۰ ۲۶٫۱ Vilenchik, Michael M.; Knudson, Alfred G. (2003-10-28). "Endogenous DNA double-strand breaks: Production, fidelity of repair, and induction of cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences (به انگلیسی). 100 (22): 12871–12876. doi:10.1073/pnas.2135498100. ISSN 0027-8424. PMC 240711. PMID 14566050.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  27. ↑ LeMaire-Adkins, Renée; Radke, Kristi; Hunt, Patricia A. (1997-12-29). "Lack of Checkpoint Control at the Metaphase/Anaphase Transition: A Mechanism of Meiotic Nondisjunction in Mammalian Females". The Journal of Cell Biology (به انگلیسی). 139 (7): 1611–1619. doi:10.1083/jcb.139.7.1611. ISSN 0021-9525. PMC 2132649. PMID 9412457.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  28. ↑ Sakaue-Sawano, Asako; Kurokawa, Hiroshi; Morimura, Toshifumi; Hanyu, Aki; Hama, Hiroshi; Osawa, Hatsuki; Kashiwagi, Saori; Fukami, Kiyoko; Miyata, Takaki (2008-02). "Visualizing Spatiotemporal Dynamics of Multicellular Cell-Cycle Progression". Cell (به انگلیسی). 132 (3): 487–498. doi:10.1016/j.cell.2007.12.033. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  29. ↑ Rodriguez, Erik A; Tran, Geraldine N; Gross, Larry A; Crisp, Jessica L; Shu, Xiaokun; Lin, John Y; Tsien, Roger Y (2016-09). "A far-red fluorescent protein evolved from a cyanobacterial phycobiliprotein". Nature Methods (به انگلیسی). 13 (9): 763–769. doi:10.1038/nmeth.3935. ISSN 1548-7091. PMC 5007177. PMID 27479328. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  30. ↑ Salmenov, Rustem; Mummery, Christine; ter Huurne, Menno (2024-10). "Cell cycle visualization tools to study cardiomyocyte proliferation in real-time". Open Biology (به انگلیسی). 14 (10). doi:10.1098/rsob.240167. ISSN 2046-2441. PMC PMC11461051. PMID 39378987. {{cite journal}}: Check |pmc= value (help); Check |pmid= value (help); Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  31. ↑ Champeris Tsaniras, S.; Kanellakis, N.; Symeonidou, I.E.; Nikolopoulou, P.; Lygerou, Z.; Taraviras, S. (2014-06). "Licensing of DNA replication, cancer, pluripotency and differentiation: An interlinked world?". Seminars in Cell & Developmental Biology (به انگلیسی). 30: 174–180. doi:10.1016/j.semcdb.2014.03.013. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  32. ↑ Baserga, R. (1965-06). "THE RELATIONSHIP OF THE CELL CYCLE TO TUMOR GROWTH AND CONTROL OF CELL DIVISION: A REVIEW". Cancer Research. 25: 581–595. ISSN 0008-5472. PMID 14347544. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  33. ↑ Mao, Zhiyong; Bozzella, Michael; Seluanov, Andrei; Gorbunova, Vera (2008-09-15). "DNA repair by nonhomologous end joining and homologous recombination during cell cycle in human cells". Cell Cycle (به انگلیسی). 7 (18): 2902–2906. doi:10.4161/cc.7.18.6679. ISSN 1538-4101. PMC 2754209. PMID 18769152.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  34. ↑ ۳۴٫۰ ۳۴٫۱ ۳۴٫۲ "Evolution of the cell cycle". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences (به انگلیسی). 349 (1329): 271–281. 1995-09-29. doi:10.1098/rstb.1995.0113. ISSN 0962-8436.
  35. ↑ Cavalier‐Smith, T. (1987-07). "The Origin of Eukaryote and Archaebacterial Cells". Annals of the New York Academy of Sciences (به انگلیسی). 503 (1): 17–54. doi:10.1111/j.1749-6632.1987.tb40596.x. ISSN 0077-8923. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  36. ↑ Maizels, N; Weiner, A M (1994-07-19). "Phylogeny from function: evidence from the molecular fossil record that tRNA originated in replication, not translation". Proceedings of the National Academy of Sciences (به انگلیسی). 91 (15): 6729–6734. doi:10.1073/pnas.91.15.6729. ISSN 0027-8424. PMC 44276. PMID 8041690.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  37. ↑ Morgan, David O. (1997-11). "CYCLIN-DEPENDENT KINASES: Engines, Clocks, and Microprocessors". Annual Review of Cell and Developmental Biology (به انگلیسی). 13 (1): 261–291. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.261. ISSN 1081-0706. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  38. ↑ Malumbres, Marcos; Harlow, Edward; Hunt, Tim; Hunter, Tony; Lahti, Jill M.; Manning, Gerard; Morgan, David O.; Tsai, Li-Huei; Wolgemuth, Debra J. (2009-11). "Cyclin-dependent kinases: a family portrait". Nature Cell Biology (به انگلیسی). 11 (11): 1275–1276. doi:10.1038/ncb1109-1275. ISSN 1465-7392. PMC 2914104. PMID 19884882. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  39. ↑ Satyanarayana, A; Kaldis, P (2009-08-20). "Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms". Oncogene (به انگلیسی). 28 (33): 2925–2939. doi:10.1038/onc.2009.170. ISSN 0950-9232.
  40. ↑ Barrière, Cédric; Santamaría, David; Cerqueira, Antonio; Galán, Javier; Martín, Alberto; Ortega, Sagrario; Malumbres, Marcos; Dubus, Pierre; Barbacid, Mariano (2007-06). "Mice thrive without Cdk4 and Cdk2". Molecular Oncology (به انگلیسی). 1 (1): 72–83. doi:10.1016/j.molonc.2007.03.001. ISSN 1574-7891. PMC 5543859. PMID 19383288. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  41. ↑ Ortega, Sagrario; Prieto, Ignacio; Odajima, Junko; Martín, Alberto; Dubus, Pierre; Sotillo, Rocio; Barbero, Jose Luis; Malumbres, Marcos; Barbacid, Mariano (2003-09). "Cyclin-dependent kinase 2 is essential for meiosis but not for mitotic cell division in mice". Nature Genetics (به انگلیسی). 35 (1): 25–31. doi:10.1038/ng1232. ISSN 1061-4036. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  42. ↑ Aleem, Eiman; Kiyokawa, Hiroaki; Kaldis, Philipp (2005-08). "Cdc2–cyclin E complexes regulate the G1/S phase transition". Nature Cell Biology (به انگلیسی). 7 (8): 831–836. doi:10.1038/ncb1284. ISSN 1465-7392. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  43. ↑ ۴۳٫۰ ۴۳٫۱ Santamaría, David; Barrière, Cédric; Cerqueira, Antonio; Hunt, Sarah; Tardy, Claudine; Newton, Kathryn; Cáceres, Javier F.; Dubus, Pierre; Malumbres, Marcos (2007-08-16). "Cdk1 is sufficient to drive the mammalian cell cycle". Nature (به انگلیسی). 448 (7155): 811–815. doi:10.1038/nature06046. ISSN 0028-0836.
  44. ↑ Nowack, Moritz K.; Harashima, Hirofumi; Dissmeyer, Nico; Zhao, Xin'Ai; Bouyer, Daniel; Weimer, Annika K.; De Winter, Freya; Yang, Fang; Schnittger, Arp (2012-05). "Genetic Framework of Cyclin-Dependent Kinase Function in Arabidopsis". Developmental Cell (به انگلیسی). 22 (5): 1030–1040. doi:10.1016/j.devcel.2012.02.015. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help); no-break space character in |first6= at position 7 (help); no-break space character in |first= at position 7 (help); no-break space character in |last7= at position 3 (help)
  45. ↑ ۴۵٫۰ ۴۵٫۱ ۴۵٫۲ ۴۵٫۳ ۴۵٫۴ ۴۵٫۵ Harashima, Hirofumi; Dissmeyer, Nico; Schnittger, Arp (2013-07). "Cell cycle control across the eukaryotic kingdom". Trends in Cell Biology (به انگلیسی). 23 (7): 345–356. doi:10.1016/j.tcb.2013.03.002. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  46. ↑ Boudolf, Véronique; Barrôco, Rosa; Engler, Janice de Almeida; Verkest, Aurine; Beeckman, Tom; Naudts, Mirande; Inzé, Dirk; De Veylder, Lieven (2004-04). "B1-Type Cyclin-Dependent Kinases Are Essential for the Formation of Stomatal Complexes in Arabidopsis thaliana". The Plant Cell (به انگلیسی). 16 (4): 945–955. doi:10.1105/tpc.021774. ISSN 1040-4651. PMC 412868. PMID 15031414. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  47. ↑ Andersen, Stig Uggerhøj; Buechel, Sabine; Zhao, Zhong; Ljung, Karin; Novák, Ondřej; Busch, Wolfgang; Schuster, Christoph; Lohmann, Jan U. (2008-02-26). "Requirement of B2-Type Cyclin-Dependent Kinases for Meristem Integrity in Arabidopsis thaliana". The Plant Cell (به انگلیسی). 20 (1): 88–100. doi:10.1105/tpc.107.054676. ISSN 1532-298X. PMC 2254925. PMID 18223038.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  48. ↑ ۴۸٫۰ ۴۸٫۱ Cross, Frederick R.; Buchler, Nicolas E.; Skotheim, Jan M. (2011-12-27). "Evolution of networks and sequences in eukaryotic cell cycle control". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences (به انگلیسی). 366 (1584): 3532–3544. doi:10.1098/rstb.2011.0078. ISSN 0962-8436. PMC 3203458. PMID 22084380.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  49. ↑ Skotheim, Jan M.; Di Talia, Stefano; Siggia, Eric D.; Cross, Frederick R. (2008-07-17). "Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry". Nature (به انگلیسی). 454 (7202): 291–296. doi:10.1038/nature07118. ISSN 0028-0836. PMC 2606905. PMID 18633409.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  50. ↑ Ferrell, James E (2002-04). "Self-perpetuating states in signal transduction: positive feedback, double-negative feedback and bistability". Current Opinion in Cell Biology (به انگلیسی). 14 (2): 140–148. doi:10.1016/S0955-0674(02)00314-9. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  51. ↑ Venta, Rainis; Valk, Ervin; Kõivomägi, Mardo; Loog, Mart (2012). "Double-negative feedback between S-phase cyclin-CDK and CKI generates abruptness in the G1/S switch". Frontiers in Physiology. 3. doi:10.3389/fphys.2012.00459. ISSN 1664-042X. PMC 3515773. PMID 23230424.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  52. ↑ Eser, Umut; Falleur-Fettig, Melody; Johnson, Amy; Skotheim, Jan M. (2011-08). "Commitment to a Cellular Transition Precedes Genome-wide Transcriptional Change". Molecular Cell (به انگلیسی). 43 (4): 515–527. doi:10.1016/j.molcel.2011.06.024. PMC 3160620. PMID 21855792. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help); no-break space character in |first4= at position 4 (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  53. ↑ ۵۳٫۰ ۵۳٫۱ Narasimha, Anil M; Kaulich, Manuel; Shapiro, Gary S; Choi, Yoon J; Sicinski, Piotr; Dowdy, Steven F (2014-06-04). "Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation". eLife (به انگلیسی). 3. doi:10.7554/eLife.02872. ISSN 2050-084X. PMC 4076869. PMID 24876129.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  54. ↑ Harbour, J.William; Luo, Robin X; Santi, Angeline Dei; Postigo, Antonio A; Dean, Douglas C (1999-09). "Cdk Phosphorylation Triggers Sequential Intramolecular Interactions that Progressively Block Rb Functions as Cells Move through G1". Cell (به انگلیسی). 98 (6): 859–869. doi:10.1016/S0092-8674(00)81519-6. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  55. ↑ Takahata, Shinya; Yu, Yaxin; Stillman, David J (2009-11-04). "The E2F functional analogue SBF recruits the Rpd3(L) HDAC, via Whi5 and Stb1, and the FACT chromatin reorganizer, to yeast G1 cyclin promoters". The EMBO Journal. 28 (21): 3378–3389. doi:10.1038/emboj.2009.270. ISSN 0261-4189. PMC 2776103. PMID 19745812.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  56. ↑ de Bruin, Robertus A.M; McDonald, W.Hayes; Kalashnikova, Tatyana I; Yates, John; Wittenberg, Curt (2004-06). "Cln3 Activates G1-Specific Transcription via Phosphorylation of the SBF Bound Repressor Whi5". Cell (به انگلیسی). 117 (7): 887–898. doi:10.1016/j.cell.2004.05.025. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)
  57. ↑ Zhao, Xin'Ai; Harashima, Hirofumi; Dissmeyer, Nico; Pusch, Stefan; Weimer, Annika K.; Bramsiepe, Jonathan; Bouyer, Daniel; Rademacher, Svenja; Nowack, Moritz K. (2012-08-02). Palanivelu, Ravishankar (ed.). "A General G1/S-Phase Cell-Cycle Control Module in the Flowering Plant Arabidopsis thaliana". PLoS Genetics (به انگلیسی). 8 (8): e1002847. doi:10.1371/journal.pgen.1002847. ISSN 1553-7404. PMC 3410867. PMID 22879821.{{cite journal}}: نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
  58. ↑ Weimer, Annika K.; Nowack, Moritz K.; Bouyer, Daniel; Zhao, Xin’Ai; Harashima, Hirofumi; Naseer, Sadaf; De Winter, Freya; Dissmeyer, Nico; Geldner, Niko (2012-10). "RETINOBLASTOMA RELATED1 Regulates Asymmetric Cell Divisions in Arabidopsis". The Plant Cell (به انگلیسی). 24 (10): 4083–4095. doi:10.1105/tpc.112.104620. ISSN 1040-4651. PMC 3517237. PMID 23104828. {{cite journal}}: Check date values in: |date= (help)نگهداری یادکرد:فرمت پارامتر PMC (link)
برگرفته از «https://fa.wikipedia.org/w/index.php?title=چرخه_سلول&oldid=41082774»